BChE Mangel

Cholinesterasen

Cholinesterasen sind Enzyme und gehören zur Klasse der Hydrolasen, das heißt sie spalten chemische Ester Verbindungen durch Anlagerung eines Wassermoleküls. Ester sind Verbindungen zwischen einer Säure und Alkohol z. B. Acetylcholin. Sie werden in der Leber produziert und zirkulieren im Blutplasma. Die Cholinesterasen werden in zwei Gruppen unterteilt:

  • AChE (Acetylcholinesterase, echte, spezifische Cholinesterase, ChE I …)
  • BCHE (Butyrylcholinesterase, Pseudocholinesterase, Plasmacholinesterase, unspezifische, unechte Cholinesterase, ChE II …)

Acetylcholinesterase (AChE)

AChE (Acetylcholinesterase, echte, spezifische Cholinesterase, ChE I, AChE, AchE, acetylcholinesterase, TcAChE, Torpedo californica acetylcholinesterase, DmAChE, Drosophila melanogaster acetylcholinesterase, Bicine, N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine, MES, 4-morpholineethanesulfonic acid, EC 3.1.1.75 3.) und liegt im Chromosom 7.
AChE ist selten genetisch verändert und wenn dann hat das nur sehr geringe Auswirkungen.

Die Acetylcholinesterase (AChE) oder auch echte Cholinesterase genannt, ist in Synapsen, das sind die Verbindungen zwischen zwei Nervenzellen oder einer Nerven- und Muskelzelle, in den roten Blutkörperchen (Erythrozytenmembranen), in der Lunge und im Gehirn/Nervengewebe, in den cholinergen Synapsen (sympathische und parasympathische) und in den motorischen Endplatten im Muskel zu finden. 5–7

AChE des Nervensystems ist hauptsächlich in den Membranen cholinerger Systeme lokalisiert, in diesen Membranen ist AChE an Lipide (Fette) gebunden. 58 AChE gehört zu den Carboxylesterasen, unter Duftstoffe werden die die Esterasen kurz beschrieben, da ich der Meinung bin, dass diese mit einigen Unverträglichkeiten in Verbindung stehen.

AChE ist lebensnotwendig!

Es ist das schnellsten Enzym und baut den Neurotransmitter Acetylcholin 25.000 Acetylcholin-Moleküle pro Sekunde ab. 57 Die enorme Geschwindigkeit ist notwendig, um den Zeitabstand, der von den Nervenzellen (Neuronen) übertragenen Erregungen durch sofortigen Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin so kurz wie möglich zu halten, ansonsten entsteht ein Dauerreiz, der zu Lähmungen, Krämpfen und Atemstillstand führen kann. 42

Muskeln müssen sich entspannen, speziell die, die zur Atmung benötigt werden, eine exzessive Hemmung von AChE führt zu einer motorischen Überstimulierung und damit zu Krämpfen insbesondere des Magen-Darm-Trakts, Herzstillstand, Atemlähmung … und kann zum Tod führen. 2

In Urzeiten gab es nur ACHE, im Laufe der Zeit hat sich mit dem BCHE (Butyrylcholinesterase) Gen ein Backup System zum Schutz von ACHE gebildet.

BChE ist ein Bioscavenger zum Schutz gegen Vergiftungen!

BChE fängt die Gifte ab, bevor sie die lebensnotwendigen Enzyme der Acetylcholinesterase hemmen können.

  • Die Acetylcholinesterase (AChE) ist für den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin zuständig, einem chemischen Botenstoff, der für die Nervreizweiterleitung zwischen Nervenenden und Muskeln benötigt wird.
  • Das ACHE Gen, dass das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) herstellt ist nur selten genetisch bedingt verändert.
  • AChE ist das schnellste Enzym im menschlichen Körper und wird für jede Bewegung benötigt.
  • Wird AChE durch Gifte (Pestizide, Insektizide, Pflanzengifte etc.) gehemmt, führt dies zu einem Dauerreiz und damit zum Herzstilland, Atemlähmung bis hin zum Tod.

Die Aktivität der Acetylcholinesterase deckt 80-90 % ab und die Butyrylcholinesterase (BChE) trägt mit 10-20 % im Liquor (eine Flüssigkeit im zentralen Nervensystem und Rückenmark) zur gesamten Cholinesteraseaktivität bei. 67 Wird die Acetylcholinesterase gehemmt, übernimmt die Butyrylcholinesterase ihre Arbeit.

Cholinesterase
AChE
BChE
Acetylcholin
Acetylcholinesterase (AChE) Aufgaben @mycholinesterase via Canva, Wikipedia, AChE – Bändermodell des Monomers der AChE vom Menschen im Komplex mit Fasciculin (ein Schlangentoxin), nach PDB 1B41
Von Der ursprünglich hochladende Benutzer war ProteinBoxBot in der Wikipedia auf Englisch – Übertragen aus en.wikipedia nach Commons durch Michał Sobkowski mithilfe des CommonsHelper., Gemeinfrei, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7475961

Butyrylcholinesterase (BChE)

Das BCHE-Gen ist auf dem langen Arm des Chromosoms 3 (3q26). Das Enzym der Butyrylcholinesterase (BChE) ist in fast alle Gewebe enthalten. BChE ist löslich zum Beispiel im Blutplasma aber auch membrangebunden (auf Zellwände). Die Butyrylcholinesterase (BChE) wird auch Pseudocholinesterase, Plasmacholinesterase, CHE II, atypische Cholinesterase, unechte oder unspezifische Cholinesterase, Serumcholinesterase genannt, sie gehört zu den Carboxylesterasen.

BChE ist im Blutplasma (im flüssigen und zellfreien Anteil des Blutes, der den Transport der Blutzellen dient), Lungengewebe, Milz, Hirn, Leber, Darm in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) zu finden und in noch mehr Bereichen zu finden. Auf der Seite von Genome Browser ist eine Bodymap zu finden. Im menschlichen Körper ist das BChE Enzym 10mal mehr vorhanden als AChE. 6,8–1

BCHE ist ein Orphanenzym (Waise), d. h. seine Aufgaben sind noch nicht vollständig untersucht. 78 Es wurde lange Zeit als ein nicht-essentielles Enzym wahrgenommen, während AChE für die Wissenschaft von großem Interesse war. Mittlerweile hat sich das geändert und es wird immer mehr erforscht gerade im Bereich Nervengasvergiftungen und Alzheimer und Demenz. Das BCHE Gen wird autosomal rezessiv vererbt. Im BCHE Gen treten genetisch bedingt bei 3-25 % der Bevölkerung verschiedene genetische Varianten auf, die die Menge der Enzyme und die Aktivität der Enzyme verringert. Weitere Informationen zum Aufbau des substratunspezifischen Serinhydrolase ist unter BChE Aufbau unter vertiefende Informationen zu finden.

BChE und AChE ähneln sich strukturell und funktionell, obwohl sie nicht von den gleichen Genen/Chromosomen abstammen. 71,73,77 Die Acetylcholinesterase und die Butyrylcholinesterase sind Geschwisterenzyme, deshalb verwende ich oft die Mehrzahl Cholinesterasen.

Durch die Hemmung von AChE wird Acetylcholin nicht abgebaut, dies bedeutet eine Änderung des elektrischen Potentials und ändert somit die Durchlässigkeit der Membranen für Natrium- und Kaliumionen. Wenn Acetylcholin nicht rasch abgebaut werden kann, kommt es zu Krämpfen und schließlich zur Lähmung der quergestreiften Muskulatur, die bis zur Lähmung der Atemmuskulatur führen kann.

BChE ist das Backup System von ACHE!

  • Die Butyrylcholinesterase (BChE), das Schwesterenzym von AChE, hilft der Acetylcholinesterase beim Abbau von Acetylcholin.
  • Es ist ein Bio Scavenger, ein Radikalfänger, also ein Vernichter von biologischen und chemischen Stoffen. Ein Sicherheitssystem wie bei einem PC oder ein zweiter Fallschirm.
  • BChE schützt vor anderen AChE Inhibitoren (Hemmern).
  • Baut Ester Betäubungsmittel, Pestizide, Insektizide und weitere Gifte ab.
  • BChE inaktiviert verschiedene Stoffe, die Lebensmittel zu ihrem Schutz produzieren, wie Solanin und Chaconin von Nachtschattengewächsen (Kartoffeln, Tomaten, Paprika, Auberginen …) und Salicylate (in der Schale von Obst und Gemüse, Aspirin).
  • Es moduliert das Hungerhormon (Ghrelin) und
  • inaktiviert die Immunantwort.
  • Das Enzym der Butyrylcholinesterase (BChE) kann aus verschiedenen Gründen reduziert (Schilddrüsenunterfunktion, Medikamente, Schwangerschaft, Genetik …) oder erhöht sein.
  • Ist das Enzym verringert vorhanden, kann dies zu verschiedensten Symptomen im Zentralnervensystem, im Herz-Kreislauf-System, an den Atemwegen, im Magen-Darm-Trakt oder im Gehirn führen, wie zum Beispiel Aufmerksamkeitsstörungen, Gedächtnisstörungen oder kognitive Probleme, welche auch mit dem Golfkriegssyndrom, Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht werden, führen.

Substrate

Manche Enzyme haben nur ein einziges Substrat, einen Stoff den sie umwandeln, wie zum Beispiel die Acetylcholinesterase (AChE) nur den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) umwandelt (abbaut). Das AChE Enzym hat nur eine Tasche im aktiven Zentrum, BChE hat eine größere Tasche, das heißt es BChE kann verschiedene Substrate aufspalten (hydrolisieren = ist die Spaltung einer chemischen Verbindung durch die Reaktion mit Wasser).

BCHE inaktiviert Gifte
Cholinesterase
BCHE Mangel
Butyrylcholinesterase (BChE) Substrate @mycholinesterase via Canva

BChE Substraten baut Betäubungsmittel auf Esterbasis wie Procain, Pestizide, Insektizide, Pflanzengifte wie Solanin und Chaconin, Penicillin, Cortison, Salicylate (Aspirin), Medikamente u.v.m. ab (siehe auch Gifte, Medikamente, Kokain, Nahrungsmittel).6,7,62,84-87

Warum sind die Cholinesterasen so wichtig?

  • Wird die Acetylcholinesterase gehemmt und kann nicht den Neurotransmitter Acetylcholin abbauen, führt dies zum Tod!
  • Die Butyrylcholinesterase übernimmt im Falle einer Hemmung die Aufgaben der Acetylcholinesterase und schützt den Körper gegen Gifte wie Nervengase, Pestizide, Insektizide, Pflanzengifte, Schlangengifte, Betäubungsmittel u.v.m.

Damit man besser versteht weshalb die Cholinesterasen so wichtig sind, muss man ein bisschen tiefer ins Nervensystem einsteigen, um die Unterschiede zwischen den Symptomen die von einer Reizung des Sympathikus (Flucht und Kampfmodus) oder des Parasympathikus (Entspannung und Regeneration), ausgehen, zu verstehen. Diese werden unter Symptome beschrieben.

Symptome sind auch abhängig davon welche Gifte eingesetzt werden, welche Rezeptoren (nikotinerge oder muskarine) blockiert werden oder ob die Acetylcholinesterase oder die Butyrylcholinesterase selbst gehemmt werden.

Was sind überhaupt Ester?

Ester entstehen aus einer Reaktion von Säuren mit Alkoholen, sie sind chemische Verbindungen, die aus anderen chemischen Verbindungen entstehen, wie aus der Carbonsäure. Diese Reaktion nennt man Veresterung. Ester lösen sich schlecht in Wasser und können untereinander keine Wasserstoffbrücken ausbilden. Ester sind flüchtig, aufgrund ihrer geringeren Dichte gelangen einzelne Moleküle leicht in unsere Nase. 62–64

Verwendung der Ester

Ester begegnen uns in der Natur und im täglichen Leben ständig wie in

Ester
Cholinesterase
BChE Mangel
Ester und ihr Vorkommen
Ester kommen in Natur und Technik vor @mycholinesterase via Canva
  • Duftstoffen
  • Aromastoffen in Lebensmittel und Kosmetika 64–66
  • Fetten (Ester des Glycerols), gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, die für die Ernährung von Bedeutung sind = essentielle Fettsäuren = unentbehrlich, ansonsten treten Mangelerscheinungen auf
  • Zellmembranbausteinen (Phosphorsäure: ATP (benötigt die Zelle zur Herstellung von Energie) und ADP – die im Körper für den Energiestoffwechsel unverzichtbar sind), Lecithin
  • Medikamenten wie z. B. Aspirin (Acetylsalicylsäure ist ein Ester)
  • Farbstoffen
  • Kunststoffen, Weichmacher für Kunststoffe, Polyethylenterephthalat (PET) in Getränkeflaschen, Polyesterfasern ist die am meisten produzierte Synthesefaser für Stoffe, CDs aus Polycarbonat
  • Wasch- und Reinigungsmitteln
  • Lösemittel (riecht klebstoffartig)
  • Wachsen z. B. in Pflanzenblättern, -nadeln
  • Flamm- und korrisionshemmende Grundierungen für die Lackierung von Metallen
  • Chemischen Kampfstoffen (Phosphorsäureester wie Sarin oder Tabun)
  • Sprengstoffen (Nitroglycerin, Dynamit)
  • Vitamin D als Nahrungsergänzungsmittel – wird üblicherweise aus Wollwachs (Lanolin) hergestellt, das aus einem Gemisch von überwiegend langkettigen Ester, Di-Ester und Hydroxy-Ester besteht. Wie sich das mit Vitamin D aus Algen verhält, kann ich derzeit leider nicht sagen.

Acetylcholin

Acetylcholin ist der wichtigste Neurotransmitter, der für an den Nervenenden im synaptischen Spalt, dem Zwischenraum zwischen Nervenzellen und Muskelzellen freigesetzt wird. Acetylcholin wandert zu den Acetylcholinrezeptoren wo es andockt und einen Reiz auslöst. Es wird von den Cholinesterasen in seine Einzelteile Cholin (einwertiger Alkohol) und Acetat (Essigsäure) gespalten (hydrolisiert – das bedeutet die Zerlegung einer chemischen Verbindung durch Anlagerung eines Wassermoleküls). Kann Acetylcholin nicht abgebaut werden, führt dies zu einem Dauerreiz an den Acetylcholinrezeptoren, den Türen zu den Zellen. Ein Dauerreiz führt zu Krämpfen bis hin zum Herzstillstand, Atemlähmung bis zum Tod. Mehr Informationen zur Herstellung von Acetylcholin und Cholin ist unten unter vertiefende Informationen zu finden.

Die Bildung von Acetylcholin erfolgt in vielen Nervengeweben. Es wird in Bläschen (Vesikeln) in den cholinergen Nervenenden gespeichert. Cholinerg bedeutet auf Acetylcholin reagierend.

Acetylcholin
Neurotransmitter
BChE
Acetylcholin Aufgaben @mycholinesterase via Canva

Vorgänge im Nervensystem

Um die Vorgänge zu verstehen, muss man einen kurzen Exkurs ins Nervensystem machen. Das Nervensystem geht vom Hirnstamm über das Rückenmark und verteilt sich im Körper, man kann sich das wie ein Stromkabel vorstellen, das Informationen weiterleitet. Die Nerven sind nicht lange genug um in alle Bereiche im Körper zu gelangen. Deshalb wird statt der elektrischen Weiterleitung eine chemische Weiterleitung genutzt, von Nerv zu Nerv oder von Nerv zu Muskel.

Nervenzellen werden auch Neuronen genannt, sie bestehen aus einem Zellkörper und mehreren Fortsätzen, die Reize weiterleiten (Axon) und Reize empfangen (Dendrite). Die 84 Milliarden Neuronen im Körper müssen ständig miteinander kommunizieren, wenn man fühlt, handelt und denkt. In Millisekunden findet an tausenden Zellen komplexe chemische und elektrische Prozesse statt.

Nervenzelle
Cholinesterase
BCHE
Acetylcholin
Synapse
Dentrid
Axon
Vesikel
Nervenzellen, Nervenendknöpfchen, Synapse – Verbindung zwischen zwei Nerven (oder Nerv und Muskel) @mycholinesterase via Canva

Die Nervenzellen haben verschiedene Fortsätze, die Dendriten und ein Axon, das lange Kabel dazwischen. Die Dendriten sind die Empfangsantennen. Sie nehmen elektrische Signale von den Nachbarzellen auf. Über das Axon können auch Impulse weitergeleitet werden. Das Axon ist wie ein Sendemast und kann über einen Meter lang sein. Hier auf dem Bild ist der Dendrit grau dargestellt und das Axon ist umhüllt mit rosa Hüllen, der Myelinscheide (Schwann-Zelle). Wir befassen uns hier mit den kleinsten Enden der Dendriten, den Nervenendknöpfchen, die an die Muskeln oder anderen Nerven auf der motorischen Endplatte (an den Muskeln) aufsetzen. Der Spalt dazwischen wird Synapse genannt. Die Synapse ist eine Verbindung zwischen zwei Nervenzellen oder Nerven und Muskelzelle und dient der Kommunikation zwischen Nerven und Nerven und Muskeln.

In den Nervenendknöpfchen sammelt sich der Neurotransmitter Acetylcholin in kleinen Bläschen, den Vesikeln. Acetylcholin ist für die chemische Nervreizweiterleitung zwischen Nerven und Muskeln oder zwischen zwei Nerven zuständig.

Beschreibung der Funktion von Acetylcholin bei Bewegung

Möchte man einen Finger bewegen, sendet das Gehirn einen elektrischen Impuls an die Nerven. Man kann sich das wie ein Stromkabel vorstellen, aber die Verkabelung kommt nicht überall hin. Dort müssen chemische Stoffe, wie der Neurotransmitter Acetylcholin, zur Weiterleitung der Reize aushelfen. Acetylcholin besteht aus Essigsäure und dem einwertigen Alkohol Cholin und wird vom schnellsten Enzym im menschlichen Körper, der Acetylcholinesterase, in seine Einzelteile gespalten. 8,16–25

Cholinesterase
BChE
AChE
Acetylcholinesterase
Synapse
Muskelzelle
Nervenzell
Nervenendknöpfchen
Bewegungsablauf – synaptischer Spalt Nerv und Muskelzelle @mycholinesterase via Canva
  1. Elektrischer Impuls kommt vom Gehirn.
  2. Im Nervenendknöpfchen öffnen sich dadurch Calciumrezeptoren.
  3. Calcium fließt ein und stößt die Bläschen, mit den Neurotransmittern Acetylcholin, an.
  4. Durch den Reiz öffnen sich die Vesikel (Bläschen gefüllt mit Acetylcholin) und wandern vom Nervenendknöpfchen zu den nikotinergen Rezeptoren.
  5. Acetylcholin (ACh) dockt am Rezeptor an, 2 Schlüssel sind notwendig um die Tür zur Zelle zu öffnen.
  6. Rezeptor öffnet sich und Natrium Ionen fließen in die Zelle ein. Dadurch werden die Teilchen in der Zelle angeregt sich zu bewegen. Durch den Einstrom von elektrisch geladenen Ionen kommt es durch den immer eintretenden Ausgleich von Konzentrationsunterschieden in Flüssigkeiten (Diffusion 15) zu einer Erregung der Muskelzellen und somit zur Bewegung des Muskels (Muskelkontraktion).
  7. Kalium fließt aus der Zelle.
  8. Acetylcholin (ACh) löst sich automatisch vom Rezeptor.
  9. ACh wird durch die Acetylcholinesterase (AChE) oder im Notfall durch die Butyrylcholinesterase (BChE) gespalten.
  10. Cholin fließt wieder über Natrium (Na+)-abhängige Transporter in das Nervenendknöpfchen und wird vom Enzym des CHAT Gens wieder zu Acetylcholin. Dies ist für Neuronen besonders wichtig, da sie selbst Cholin nicht herstellen können, sondern aus dem Blut aufnehmen müssen.

Rezeptoren

Rezeptoren kann man sich wie Türen in die Zellen vorstellen. Manche öffnen sich von alleine, andere brauchen einen oder mehrere Schlüssel, wie Neurotransmitter, manche öffnen sich nur in eine Richtung, andere in beide Richtungen. Bestimmte Stoffe zwängen sich auch ohne Rezeptor durch die Lipidschicht der Zellmembran.

Der Acetylcholinrezeptor (nikotinerger Rezeptor) ist normalerweise geschlossen und öffnet sich erst, wenn zwei Acetylcholin-Moleküle, also zwei Schlüssel, die Türe aufgeschlossen haben. Wenn der Rezeptor aktiv ist, also die Tür geöffnet ist, fließen Natriumionen aus dem synaptischen Spalt in die Zelle.

Rezeptoren @mycholinesterase via Canva

Nachdem Acetylcholin den Rezeptor geöffnet hat, löst es sich automatisch und wird dann von der Acetylcholinesterase in seine Einzelteile (Cholin und Acetat = Essigsäure) zerlegt. Die Neurotransmitter wirken so lange bis die Acetylcholinesterasen (AChE) Acetylcholin abgebaut haben. Die Acetylcholinesterase ist das schnellste Enzym im menschlichen Körper und baut Acetylcholin in 80 Mikrosekunden ab, das sind 0,00008 Sekunden.

Acetylcholin bindet an zwei Typen von Rezeptoren:

  • Nikotinerge Rezeptoren (nAChR) (benannt nach dem Alkaloid des Tabaks – Nicotiana)
  • Muskarine Rezeptoren (mAChR) (benannt nach einem Alkaloid in Pilzen – Amanita muscaria)

Wenn sich Acetylcholin auf die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren setzt, kann man sich das wie ein Schlüssel-Schloss Prinzip vorstellen. Bestimmte Neurotransmitter bzw. Stoffe aus Lebensmittel oder sonstige Stoffe docken nur an bestimmten Rezeptoren an.

Nikotinerge Rezeptoren

Nikotinerge oder nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) sind Rezeptoren an Zellmembranen in Nervenzellen oder Muskelfasern. Sie übertragen Signale von Zellen innerhalb des sympathischen und parasympathischen Nervensystems und sind Rezeptoren der Skelettmuskulatur, die den chemischen Neurotransmitter Acetylcholin empfangen, um Muskelkontraktionen auszulösen.

Acetylcholin (ACh) (Substrat) und Nikotin und ähnliche nikotinerge Substanzen aktiveren den Rezeptor. Neben der Signalübertragung spielen sie eine wichtige regulatorische Rolle bei Entzündungsprozessen und im Immunsystem. Sie befinden sich an der postsynaptischen Membran des Parasympathikus und des Sympathikus und an den motorischen Endplatten der quergestreiften Muskulatur des Zentralnervensystems.

Nikotinerge Rezeptoren an Muskelzellen von Erwachsenen bestehen aus 5 Untereinheiten. Der Rezeptor wird aktiviert, indem sich auf den beiden gleichen α1 Untereinheiten je ein Acetylcholin (chemischer Neurotransmitter) setzt, werden aber auch von Nikotin aktiviert. Damit öffnet sich die Tür in die Zelle. Es sind bisher 17 verschiedene Untereinheiten bekannt, woraus sich vielfältige Kombinationsmöglichkeiten der Untereinheiten ergeben, die zu verschiedenen pharmakologischen und funktionellen Eigenschaften führen. Jede Untereinheit wird von einem anderen CHRNA Gen kodiert.

nikotinerger Rezeptor muskulärer Typ @mycholinesterase via Canva

Wenn der Rezeptor aktiv ist, also die Tür geöffnet, fließen Natriumionen (Na+) (manchmal auch Calcium) aus dem synaptischen Spalt, den Bereich zwischen Muskelzelle und Nerv, in die Zelle und lösen dort eine Aktion (Muskelbewegung) aus. Acetylcholin löst sich dann von alleine und wird von der Acetylcholinesterase in seine Einzelteile zerlegt. In diesem Video von ChemgaPedia wird die Öffnung des nikotinergen Rezeptors dargestellt.

Bestimmte Alkaloide (Gifte aus Pflanzen) wie Nikotin aus der Tabakpflanze aber auch andere Gifte aktivieren den nikotinergen Rezeptor. Diese Gifte werden nicht von den Acetylcholinesterasen abgebaut. Bestimmte Gifte haben eine starke Wirkung auf das vegetative Nervensystem und wirken sehr toxisch und führen neben Symptomen wie Muskelkrämpfen u.v.m. aufgrund des Dauerreizes bis zur Atemlähmung bzw. zum Herzstillstand.

Durch das Rauchen von Tabak als durch Nikotin bilden sich verstärkt nikotinerge Rezeptoren, die sich nach 30 Tagen wieder zurückbilden.

Muskarine Rezeptoren

Die muskarinen oder muskarinergen Rezeptoren (mACh Rezeptor) kommen oft im parasympathischen Nervensystem vor, deren Substrat ist ebenfalls der Neurotransmitter Acetylcholin aber auch Muskarin aktiviert den Rezeptor. Das Gift dockt an den Rezeptoren an, wird aber nicht von den Acetylcholinesterasen abgebaut. Seine Wirkungen führen zu Tobsuchtsanfällen, Atemlähmung, Pupillenverengung (Miosis) und zu vermehrtem Speichel- und Tränenfluss. 35

Muskarine Rezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), das sind Zelloberflächenrezeptoren, die Moleküle außerhalb der Zelle erkennen und die Signale in das Zellinnere weiterleiten. Sie werden auch Sieben-(Pass)-Transmembrandomänen-Rezeptoren (7TM-Rezeptoren) genannt, weil sie die Zellmembran siebenmal durchqueren. Beispiele für solche Signalmoleküle sind Nichtsteroidhormone, Neurotransmitter, Geruchsstoffe und (im Fall von Rhodopsin) sogar Licht.

Der Ablauf der muskarinergen Rezeptoren ist sehr komplex und bisher noch nicht vollständig erforscht. Ca. 50 Prozent aller Arzneimittel wirken über die Bindung an GPCR Rezeptoren. Es gibt 5 verschiedene muskarine Rezeptoren, die verschiedene Wirkungen haben. Die Hemmung von muskarinen Rezeptoren verursacht oft akute cholinerge Symptome.

  • M1 ist der neuronale Typ im Gehirn (CHRM1-Gen), er hat Effekte auf die Sekretion von Speicheldrüsen, die Magensäureproduktion, das Gedächtnis, Verengung der Bronchien, Geruchssinn. Der M1-Rezeptor ist der einzige bis 2015 bekannte Muskarin-Rezeptor, der diese Wirkung auf Delirium/Halluzinationen hat. M1-Rezeptoren finden sich vor allem in neuronalen Strukturen (ZNS, Ganglien) und regulieren die Neurotransmission.
  • M2 wirkt am Herzen, Großhirnrinde, Hippocampus, an Neuronen des Parasympathikus und senkt die Herzfrequenz. Pharmakologisch wirken auf den M2-Rezeptor Muskarin besonders stimulierend und Atropin hemmend. Der M2 Rezeptor wird vom CHRM2 Gen kodiert. M2 hat auch mit dem geruchsgesteuerten Verhalten wie Geruchsunterscheidung, Aggression und Paarung zu tun.
  • M3 (CHRM3) ist der mACh Rezeptor, der glatten Muskulatur (Kontraktion), der Gefäße und Drüsen (Speicheldrüsen, Bauchspeicheldrüsen – Sekretion) wirkt. M3 ist auch in den Belegzellen im Magen zuständig für die Salzsäureproduktion.
  • M4 (CHRM4) sind vorwiegend im Vorderhirn, Hippocampus und Striatum (Gehirn) zu finden und fungieren als hemmende Autorezeptoren für Acetylcholin. Das bedeutet, dass sie vor der Synapse (am Nervenendknöpfchen) sitzen. Dort binden sie die von der eigenen Zelle freigesetzte Neurotransmitter und modulieren dadurch die Funktion der Zelle. Sie sind am Schmerzgeschehen beteiligt, ihre weitere physiologische Funktion ist noch nicht eindeutig geklärt. Die Aktivierung von M4-Rezeptoren hemmt die Acetylcholinfreisetzung im Striatum (Gehirn). Muskarinische Acetylcholinrezeptoren haben eine regulierende Wirkung auf die dopaminerge Neurotransmission. Veränderungen der M4-Aktivität können zu Parkinson-Erkrankungen beitragen. Mäuse deren M4 Rezeptor nicht funktionieren haben erhöhte Reaktionen, wenn Sie Amphetamine und Kokain erhalten.
  • M4 und M5 Rezeptoren sind noch nicht endgültig erforscht. Man weiß, dass sie im Zentralnervensystem und Gehirn vorkommen und dass M5 (CHRM5) für die Dopaminfreisetzung im Gehirn (Striatum) und die Erweiterung kleiner Blutgefäße im Gehirn verantwortlich ist. 37–39 M5 Rezeptoren lösen eine Reihe zellulärer Reaktionen aus, wie z. B. die Hemmung der Adenylatzyklase, deren Aufgabe die Katalyse von cAMP (cyclischem Adenosinmonophosphat) aus ATP (Ademonsintriphosphat, der Energie der Zelle) ist, dass für viele Peptidhormone notwendig ist. Sie sind zuständig für den Abbau von Phosphoinositiden und die Modulation von Kaliumkanälen.
Muskariner Rezeptor
BCHE
Cholinesterase
Butyrylcholinesterase
BChE Mangel
Wikipedia, Human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist; (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl hydroxy(diphenyl)acetate. This file is created from PDB file [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=, Takuma-sa, CC0, via Wikimedia Commons

Hemmung – Inhibition

Wird der Abbau von Acetylcholin durch bestimmte Wirkstoffe wie Medikamente, Pestizide, Insektizide, Nervenkampfstoffe, Betäubungsmittel, Lebensmittel etc. gehemmt, sammelt sich Acetylcholin im synaptischen Spalt und besetzt ständig die nikotinergen Rezeptoren. Dies führt zu einem ständigen Einstrom von Natrium-Ionen, was einen Dauerreiz in der motorischen Endplatte von Muskelzellen und im parasympathischen Nervensystem zur Folge hat.

Muskeln müssen sich entspannen, speziell die, die zur Atmung benötigt werden. Eine exzessive Hemmung von AChE führt zu einer motorischen Überstimulierung und damit zu Krämpfen insbesondere des Magen-Darm-Trakts, Herzstillstand, Atemlähmung und mehr bis hin zum Tod.

Einerseits können die Rezeptoren durch Gifte gehemmt werden, andererseits können aber auch die Cholinesterasen selbst durch bestimmte Gifte wie Pestizide und Insektizide gehemmt werden. Die Hemmung der Cholinesterasen kann reversibel oder irreversibel erfolgen. Eine irreversible Hemmung hat zur Folge, dass die Enzyme nicht mehr funktionstüchtig sind. Dies führt wiederum zu einem Überschuss von Acetylcholin und einem Dauerreiz.

Menschen mit BChE Mangel reagieren verstärkt und schneller auf Vergiftungen mit Insektiziden.

BCHE
Butyrylcholinesterase
Acetylcholinesterase
Hemmung
Inhibitoren
Hemmung der Cholinesterasen (AChE und BChE) und des nikotinergen Rezeptors @mycholinesterase via Canva

Cholinesterase Inhibitoren

Cholinesterase Inhibitoren werden Stoffe genannt, die Fähigkeit haben die Enzyme der Cholinesterasen zu hemmen. Die Hemmung der Enzyme kann reversibel oder irreversibel erfolgen. Organophosphate in Nervengas und Pestiziden hemmen die Enzyme irreversibel, das heißt die Hemmung kann nicht aufgehoben werden und das Enzym ist funktionsunfähig. In den ersten 24 Stunden helfen evtl. noch eine Behandlung mit Gegenmittel, danach hilft nur noch Beatmung und Abwarten. Die Acetylcholinesterase erneuert sich alle 90 Tage, die Butyrylcholinesterase bildet sich nach 40 Tagen neu.

Andere Inhibitoren hemmen die Cholinesterasen reversibel, das heißt die Hemmung kann aufgehoben werden. Jedes Lebensmittel und Arzneimittel hat eine Halbwertszeit, das bedeutet die Zeit, die der Stoff benötigt, um bis zur Hälfte abgebaut zu werden. Manche Stoffe benötigen ein paar Stunden andere wiederum Tage. Auf der Seite von BRENDA The Comprehensive Enzyme Information System werden folgende Inhibitoren für das BChE Enzym genannt:

Die Hemmung der Acetylcholinesterase verursacht noch größere Probleme als die Hemmung der Butyrylcholinesterase (BChE). Wenn die Acetylcholinesterase gehemmt wird kann dies zum Tod führen. Die Butyrylcholinesterase hilft aus, doch oft werden die Cholinesterasen von den gleichen Inhibitoren gehemmt. Bei einem BChE Mangel stehen weniger oder/und nicht funktionstüchtige Enzyme zur Verfügung, somit führt die Hemmung mit einem BChE Mangel schneller, stärker und früher zu Symptomen.

Aufgrund der langen Halbwertszeiten können sich die giftigen Stoffe im Körper addieren, das bedeutet, dass sich die Giftstoffe im Körper ansammeln.

Wie kann ein BChE Mangel festgestellt werden – Diagnose?

Die Diagnoseerfolgt meistens durch einen Gentest. Die Hauptvarianten des Gens können aber auch durch einen Aktivitätstest der Enzyme festgestellt werden. Allgemeine Informationen zu Genen und Enzymen, zu den verschiedenen Varianten des BChE Gens und deren Auswirkungen sind unter dem Menüpunkt Genetik zu finden.

Neben dem genetischen BChE Mangel kann ein Mangel auch andere Gründe haben. Während der Schwangerschaft sinkt BChE auf 75 % des Normalniveaus, auch eine Schilddrüsenunterfunktion oder

Welche Probleme können durch fehlendes BChE auftreten – Symptome?

Mit der A Variante des BCHE Gens kann man nach Narkosen mit Muskelrelaxantien wie mit Succinylcholin und Mivacurium nicht selbstständig atmen. Ein normaler Mensch kann nach einer normalen Dosis nach 2 Minuten wieder selbstständig atmen, Menschen mit BChE Mangel brauchen 2 Stunden, weil die Muskulatur erschlafft ist, sie müssen unbedingt weiter beatmet werden.

Lokalanästhetika auf Esterbasis aber auch Articain (Amidbasis), das in Form von Ubistesin oder Ultracain von fast allen Zahnärzten eingesetzt wird, wird über die Butyrylcholinesterase (BChE) im Blutplasma abgebaut.

Symptome

Symptome sind abhängig davon, ob und welche Cholinesterasen gehemmt sind oder ob und welche Rezeptoren an den Zellen gehemmt sind. Einige typische Symptome sind:

  • Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein nach Betäubungen
  • allergische Reaktionen bis hin zur Atemnot (Anaphylaxie)
  • Nahrungsmittelunverträglichkeiten speziell von Kartoffeln, Paprika, Tomaten und Co., Flush
  • neurologische Symptome wie Nervenlähmungen, Kribbeln und Brennen, Muskelschwäche, Zittern, Verkrampfungen und mehr (siehe Symptome)
  • steifer Nacken
  • Risiko für Parkinson nach Exposition mit Organophosphaten
  • u. v. m.

Welche Gegenmittel sind möglich – Gifte und Gegengifte?

Welches Gegenmittel eingesetzt werden kann, ist genauso wie die Symptome abhängig davon, welches Gift eingesetzt wurde, ob die Cholinesterasen selbst gehemmt sind bzw. ob und welche Rezeptoren besetzt sind.

Bestimmte Gifte können durch Verdrängung durch ein anderes Gift (Gegengift – Antidot) verdrängt werden und somit die Hemmung aufheben (siehe Genetik – Enzyme).

Atropin das Gift der Tollkirsche (Belladonna) und Physostigmin, das Gift der Kalabarbohne werden hierzu im Krankenhaus eingesetzt. Bei einem BChE Mangel können unterstützend noch weitere Stoffe sinnvoll sein (siehe Behandlung).

Was kann man dagegen tun – Behandlung?

Leider ist die Behandlung des Cholinesterasemangels nicht so einfach, man kann das BChE Enzym bisher noch nicht als Medikament einnehmen. Es ist sinnvoll die genannten Gifte zu meiden, bei geplanten Operationen aufgrund von Problemen mit Muskelrelaxantien und Betäubungsmittel darauf hinweisen, Cholinesterase hemmende (anticholinerge) Medikamenten meiden, Nachtschattengewächse und Cholinesterase Inhibitoren in Lebensmittel meiden, für Notfälle einen Notfallpass mit sich tragen und Stress vermeiden und lernen sich zu entspannen.

Informationen zu Cholinesterase Inhibitoren in Medikamenten und Lebensmitteln und zum Stressabbau sind unter den Links und im Menü zu finden.

Vertiefende Informationen

Butyrylcholinesterase (BCHE) Aufbau

Die menschliche Butyrylcholinesterase enthält 602 Aminosäuren, davon 28 Reste im Signalpeptid (Transit) und 574 Reste im reifen Protein. BChE gehört zu den Serinhydrolasen, das sind eine der größten bekannten Enzymklassen und umfassen etwa 200 Enzyme. Hydrolasen spalten durch Anlagerung eines Wassermoleküls eine chemische Esterverbindung (Ester = Säure + Alkohol wie den Neurotransmitter Acetylcholin das in Essigsäure und Cholin (einwertiger Alkohol), das nennt man auch Verseifung).

BChE gehört zur Gruppe von substratunspezifischen, tetrameren (4 identische Untereinheiten/ Moleküle) Acylcholin-Acylhydrolasen (Glykoproteine der Alpha2-Globuline) und hat mehrere verschiedenen molekulare Formen, einschließlich Monomeren und Oligomeren, die aus identischen Untereinheiten bestehen. 6,73–76 Das Enzym wird zum Großteil als Tetramer beschrieben, mit 4 identischen Untereinheiten. Es existiert aber in sechs polymeren Formen, die in die zwei Klassen „kugelförmig“ und „asymmetrisch“ eingeteilt werden. Substrat-unspezifisch bedeutet, dass es nicht nur wenige, bestimmte Substrate wie AChE z. B. Acetylcholin, sondern mehrere Stoffe spalten (hydrolisieren) kann, da BChE größere Taschen hat. Pharmakologisch spaltet sie Butyrylcholin, Acetylcholin und weitere toxische Esterverbindungen wie Cholinester, Phosphorsäureester, Carbamate, Nervengase, Kokain, Betäubungsmittel etc. 6,7

BChE ist eine Serinhydrolase und ist für den Abbau von Cholinesterasen, Nicht-Cholinester und den Neurotransmitter Acetylcholin zuständig. Es zeigt auch Aryl-Aclyamidase-Aktivität und verstärkt die Aktivität von Proteasen wie Trypsin. Serin ist eine nicht-essentielle Aminosäure, die der Körper aus Threonin, Glycin oder Glukose herstellen kann. Die Umwandlung durch BChE erfordert eine spezielle Anordnung von drei Aminosäuren im aktiven Zentrum (katalytische Triade): Serin, Glutaminsäure und Histidin. Serin hat die Fähigkeit mit einem freien Elektronenpaar, ein positiv geladenes Atom zu binden, es befindet sich im aktiven Zentrum und ist für die Spaltung zuständig. In der Mitte der 4 Einheiten befindet sich 3 x Tryptophan und 3 Reste.

Herstellung Acetylcholin

Acetylcholin besteht aus Cholin und Essigsäure (Acetat) und wird durch die Cholin-Acetyltransferase (ChAT oder CAT), das als Transferase-Enzym für die Herstellung des Neurotransmitters Acetylcholin verantwortlich ist, hergestellt. Die Cholin-Acetyltransferase (ChAT) überträgt einen Essigsäurerest (Acetylgruppe) vom Coenzym Acetyl-CoA auf Cholin, wodurch Acetylcholin (ACh) entsteht. Das Enzym zum Umbau von Cholin zu Acetylcholin (ChAT) wird im Körper der Nervenzelle (Neuron) produziert und zum Nerventerminal (Nervenendknöpfchen) transportiert. Das Enzym Cholin-Acetyltransferase wird durch das CHAT-Gen produziert. Auch im CHAT-Gen können Mutationen vorkommen, die mit Myasthenia gravis, einer Krankheit, die zu einer allgemeinen motorischen Funktionsstörung und Schwäche führt, in Verbindung gebracht. 14

Cholin hat viele Vorteile, aber auch einige Nachteile

Cholin hat viele positive Wirkungen und wird für viele Vorgänge im Körper benötigt und interagiert mit Noradrenalin und Melatonin und ist am Stoffwechsel von Kreatin beteiligt. 44–46 Cholin ist in größeren Mengen in Leber, Lachs, Eiern, Fleisch und Fisch und Vollkorn und weitere Lebensmitteln vorhanden und muss normalerweise nicht als Nahrungsergänzungsmittel (NEM) zugeführt werden.
Die Aufnahme von Cholin über die Nahrung erhöht das Acetylcholin Level im Hirn und hat einen schützenden Effekt gegenüber Demenz und Alzheimer. 46–48
Cholin kann die Einlagerung von Fett in der Leber verhindern. Es ist ein Bestandteil des Gallensekrets und emulgiert Nahrungsfette und hat Anteil am Abtransport von Triglyzeriden (Fette) aus der Leber. Zusätzlich fördert es die Entgiftungskapazität der Leber bei Alkohol-, Medikamenten-, Schwermetall- und Umweltbelastungen.
Cholin befindet sich in speziellen Fett-Molekülen, den Phospholipiden (Phosphatidylcholin oder Lecithin). Die Phospholipide dienen neben Sphingomyelinen für die Zellmembranen im Menschen benötigt und ist essentiell für die zelluläre Gesundheit, deren Schutz und Flexibilität. Wie oben bereits beschrieben ist Cholin der Vorläufer für Acetylcholin (Neurotransmitter) der bei der Muskelkontrolle und beim Gedächtnis eine große Rolle spielt.

Cholin wird zu Betain verstoffwechselt, dass ein wichtiger Mikronährstoff für viele Methylierungsreaktionen ist. Mit Betain werden z. B. schädliche Stoffwechselprodukte wie Homocystein in Methionin umgewandelt wird. 46,49 (Hinweis: Beatin kann die Acetylcholinesterase hemmen). Homocystein ist ein körpereigenes Abbauprodukt das ständig verstoffwechselt werden muss, das geschieht mittels Folsäure, Vitamin B6 und B12. Auch Betain und Cholin tragen dazu bei Homocystein abzubauen. Homocystein führt zu einem erhöhten Risiko von Arteriosklerose und Herz-Kreislauferkrankungen.

ABER VORSICHT

Neben den vielen positiven Wirkungen kann es sich auch negativ auswirken, wenn man zu viel davon zu sich nimmt. Nebenwirkungen einer Überdosierung von Cholin sind Körpergeruch, Schwitzen und Speichelfluss wie auch hypotensive Effekte. Zudem wurden in einzelnen Untersuchungen hohe Dosen Cholin-Magnesium-Trisalicylat mit den Nebenwirkungen von einer milden Hepatotoxizität (Lebertoxizität) wie auch Tinnitus (Ohrgeräusche) und Pruritus (Juckreiz) in Verbindung gebracht. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Cholinaufnahme die Darm-Aufnahmekapazität übersteigt und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Herzerkrankungen nach sich zieht, da Cholin in der Leber zu Trimethylamin-N-Oxid metabolisiert wird, das bei Tieren Arteriosklerose fördert und bei Menschen zu Depressionen, neurologischen Symptomen, tetraogene Effekten (Fehlbildungen) und die Bildung des krebserregenden Stoffes N-Nitrosodimethylamin führt.

Bei Nieren- oder Lebererkrankungen, Depressionen und Morbus Parkinson reagieren Menschen bereits bei den täglichen Höchstmengen mit Nebenwirkungen. 50

In der amerikanischen Facebookgruppe wird Cholin mit cholinerger Urtikaria in Verbindung gebracht. Weitere Informationen dazu sind unter Symptome zu finden.

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Weitere Literatur ist unter den jeweiligen Unterseiten zu finden.