Varianten

Das BCHE Gen ist im Chromosom 3 zu finden.
Cytogenetic location: 3q26.1, Genomic coordinates (GRCh38): 3:165,772,903-165,837,422(from NCBI) ^1,2

Im Beitrag Genetik habe ich versucht die Grundlagen der SNPs (Single Nucleotid Polymorphismen) zu erklären. Jedes Gen hat eine bestimmte Länge mit verschiedenen Basenpaaren (Cytosin (C), Guanin (G), Adenin (A) und Thymin (T)), die sich zusammenschließen. Doch manchmal entsteht leider ein Fehler im Bauplan und es kommt zu Punktmutationen (SNP = Single Nucleotid Polymorphism).

Es gibt verschiedene BCHE Genvarianten. Die normale Variante (Wildtyp) ist die U-Variante. Die veränderten Hauptvarianten A (atypische) wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln und die K (Karlow) Variante wird mit Unverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen in Verbindung gebracht. Bisher wurden mehr als 100 verschiedene Varianten des BCHE Gens gefunden, wobei nur einige auf ihre Auswirkungen erforscht wurden, einigen davon werden in Zusammenhang mit Kokainsucht, Parkinson, Alzheimer, Depressionen und Ängsten in Zusammenhang gebracht. Es wurden bisher 34 Mutationen mit kompletten Funktionsverlust festgestellt (siehe Silent). ²⁸ (siehe Krankheiten)

• U = usual = normale Enzymaktivität, am häufigsten (Wildtyp)
• A (atypische) = bis zu 70 % eingeschränkte Enzymaktivität und weniger Enzym, Unverträglichkeit von Betäubungsmitteln, (Dibucain Aktivitätstest)
• K (Karlow) Variante = mit 1 Variante um 30 % weniger Enzym, Unverträglichkeit von Nachtschattengewächsen
• F1 und F2 (Fluorid) in Kombination mit anderen Varianten Betäubungsmittelunverträglichkeiten (Fluorid Aktivitätstest)
• S (Silent) – führt zu einer fehlenden Aktivität, sehr wenige Fälle
• und weitere 100 bisher entdeckte Varianten deren Auswirkungen bisher noch nicht alle erforscht wurden. ^3,4,5,6

Die Varianten werden unten genauer beschrieben.

Verschiedene Genvarianten bzw. Polymorphismen führen durch deren Veränderung zu einem anders funktionierenden Enzym. Diese Vielfalt und Variabilität führt zu unterschiedlichen Stoffwechselleistungen. Das BCHE Gen enthält mehr als 100 bisher bekannte Punktmutationen (SNPs).

Bei der K Variante kommt eine Punktmutation an der Nukleotidposition 1615 (GCA→ ACA), welche zum Austausch der Aminosäure Alanin durch Threonin an Position 539 führt (Bartels et al., 1992a) was zu einer Veränderung der Menge des BChE Enzyms führt.

Bei der A Variante tritt eine Veränderung im Nukleotid 209 auf (GAT → GGT), was zu einem Austausch von Aspartat durch Glycin als 70. Aminosäure führt. Dieser Austausch der sauren Aminosäure durch eine neutrale Aminosäure im aktiven Zentrum des Enzyms reduziert die Affinität zum Binden von verschiedenen Giftstoffen (La Du et al., 1990). ⁴²

Bei Operationen MUSS eine Veränderung am BCHE Gen UNBEDINGT dem ARZT mitgeteilt werden.

Wissenschaftler sind der Meinung, dass sich die Auswirkung addiert, wenn man Träger von mehreren Varianten des BChE Gens ist (z. B. A und K Variante – wie bei mir). Mit mehreren Varianten treten verstärkt Probleme auf. ^7,14

Vererbung des BCHE Gens

BCHE wird autosomal-rezessiv vererbt, das bedeutet normalerweise, dass die Krankheit erst dann zum Ausbruch kommen kann, wenn das Erbgut eines Menschen zwei veränderte Kopien eines Gens aufweist.

BCHE ist anders!!!

Bereits mit einem veränderten Allel, also heterozygot (von einem Elternteil vererbt), treten bei einem BChE Mangel bereits Probleme auf.

Jeder Mensch erhält seine Erbanlagen zu 50 % vom Vater und zu 50 % von der Mutter. Somit ist man Träger verschiedener Erbmaterialien. Das bedeutet, dass man bei einer autosomal-rezessiv vererbten Krankheit die Chance hat gesunde Gene zu erhalten. Veränderungen am BCHE Gen treten somit nicht in jeder Generation auf.

Wenn die Mutter zum Beispiel Träger einer A Variante (a) und einer normalen Variante (U) ist (also ein gesundes Gen und eine veränderte Kopie des Gens) hat und der Vater Träger einer Kopie der K Variante (b) und einer normalen Variante (U) ist = Ub, kann es sein, dass das Kind die beiden kleinen Buchstaben (ab), also beide veränderten Gene bekommt. Damit wäre das Kind also Träger der A und K Variante, jeweils heterozygot, weil von je einem Elternteil eine kaputte Variante vererbt wird.

Ich bin Träger der A und K Variante des BCHE Gens.

Es kann auch sein, dass ein Kind die zwei gesunden Gene der Eltern erhält UU und somit gesund ist. Die Kinder mit Ub oder Ua sind normalerweise bei einer autosomal-rezessiv Vererbung gesund, aber nicht bei einer BCHE Variante! Die Kinder mit Ub oder Ua sind jeweils Träger eines kaputten Gens und können diese weitervererben. Normalerweise bedeutet ein Träger zu sein, keine Krankheit.

Bei BCHE hat man bereits mit einer veränderten Variante Probleme!

Häufigkeit in der Bevölkerung

In einer Studie aus den USA im Jahr 2020 wurden über 13.000 Menschen auf 5 Varianten (A, F1, F2, S1, K) des BCHE Gens in verschiedenen Bevölkerungsgruppen getestet. Dabei wurde festgestellt, dass in der kaukasischen Bevölkerung verschiedene BCHE Varianten häufiger und verstärkt auftreten als in anderen ethnischen Gruppen wie Afroamerikanern, Hispanics oder Asiaten. Mittlerweile wurden mehr als 100 verschiedene Varianten des BCHE Gens gefunden.

In der amerikanischen Studie wurde festgestellt, dass 40 % der US Bevölkerung eine Veränderung am BCHE Gen haben, wobei 30 % der Bevölkerung einen leichten BChE Mangel aufweisen und die restlichen 10 % einen mäßigen bis schweren Mangel aufweisen. 8 % der US Bevölkerung haben einen mäßige oder schwere Veränderungen am BCHE Gen und sind somit gefährdet für Probleme durch Muskelrelaxantien wie Succinylcholin oder Mivacurium sind.

2-5 % der Bevölkerung sind Träger einer Kopie der Hauptvariante A Variante. ^5,9 Für die zweite Hauptvariante K wird geschätzt, dass zwischen 4-12 % der kaukasischen Bevölkerung betroffen sind. In manchen Bevölkerungsgruppen, wo die Genvielfalt durch Heirat innerhalb von kleinen Gruppen eingeschränkt ist, werden die Träger einer Kopie der K Variante sogar über 30 % geschätzt. Das macht die K Variante zu der am häufigsten auftretenden Veränderung der Butyrylcholinesterase. ^5,7–9 Wie aus der Studie aus 2020 ersichtlich, kann man annehmen, dass weit mehr Menschen Träger einer veränderten BCHE Variante sind.

Im Gegensatz zur derzeitigen Definition des BChE-Mangels als eine autosomal rezessive Störung, die normalerweise nur bei der Vererbung von 2 Varianten auftritt, haben Guang-dan Zhu et. al den Mangel und deren Auswirkungen für das Muskelrelaxans Succinylcholin in drei Stufen eingeteilt. ³⁸

• schwerer BChE Mangel – Homozygote (von beiden Elternteilen die gleiche Variante) von A, F1, F2 oder S1 oder positiv für zwei oder mehr der vier Varianten, Varianten: AF1K, AF2K, F1F2
  stark reduzierte Enzymaktivität – Vermeidung von Succinylcholin
• mäßiger BChE Mangel – eine Kopie von A, F1, F2 oder S1 oder zwei Kopien von K, Varianten: KK, AK, F2, AKK, A, F2K, F1, S1, F1K, KS1
  verlängerte neuromuskuläre Blockade – Vorsicht mit Succinylcholin
• leichter BChE Mangel – eine Kopie der K Variante (heterozygot), das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren muss bedacht werden (wie Schwangerschaft, Krebs, Nieren- oder Lebererkrankungen – siehe Diagnose – Differentialdiagnosen und anticholinerge Medikamente). Die Verwendung von Succinylcholin könnte zu Problemen führen.

Die A- und F-Varianten gelten als „qualitative“ Varianten, da sie die Eigenschaften des Enzyms beeinträchtigen, das heißt die Enzymaktivität ist eingeschränkt. Reduzierung der Enzymaktivität zwischen 60-70 %. Die A Variante wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln wie das Muskelrelaxans Succinylcholin und Mivacurium (Dormicum) in Verbindung gebracht.

Die K-Variante wird als „quantitativ“ bezeichnen, da sie die BChE-Konzentration im Blutplasma beeinflusst und das Enzym nicht qualitativ verändert. Die Menge des Enzyms ist um ca. 30 % reduziert. Die K Variante wird mit Nahrungsmittelunverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen wie Kartoffeln, Paprika, Tomaten und Co. in Verbindung gebracht.

Mehrere Varianten addieren sich.

Debbie Moon erklärt in ihrem Artikel BChE: Nighstade sensitivity, Anesthesia risk, and more auf ihrer Webseite www.geneticlifehacks.com die verschiedenen BCHE Genvarianten und ihre Auswirkungen im Zusammenhang mit Narkosemittel und Nachtschattengewächsen, die Zusammenhänge von BCHE und dem Golfkriegssyndrom, Vergiftungen mit Organophosphaten und Carbamaten (Nervengas, Pestizide, Insektizide …) und Pestizide, Parkinson und Kartoffeln. ^5,11–13

Formen und Strukturen der Cholinesterasen

Die Acetylcholinesterase (AChE) und die Butyrylcholinesterase (BChE) haben verschiedene Formen und Strukturen die nur in bestimmten Bereichen im Körper wirken. Die Cholinesterasen sind teilweise an der Zellmembran mit einem Kollagenschwänzchen verankert, BChE ist auch ohne Verankerung vorhanden. Bei Veränderungen im Kollagenschwänzchen (COLQ) oder PRIMA Gen, kann AChE sich in den Zellmembranen nicht verankern.

Man muss immer unterscheiden in welchem Organ die Cholinesterasen erhöht, verändert oder erniedrigt sind.

Die Formen haben ähnliche Eigenschaften, unterscheiden sich im Aufbau und der Art der Anheftung an die Zelloberfläche. Die Gene der Cholinesterasen ACHE und BCHE können diese verschiedenen Formen durch das Spleißen herstellen.

Spleißen – Herstellung von Enzymen/Proteinen

Ein Gen besteht aus mehreren Stellen den Introns und Exons, wobei nur codierende Sequenzen zur Herstellung der Enzyme/Proteine ausgelesen werden.

Es wird vermutet, dass die Ausprägung des Phänotyps nicht nur von den proteinkodierenden Sequenzen eines Genoms abhängt, sondern wesentlich von der Regulation der Genexpression bestimmt wird, die u. a. von Informationen, die in Introns enthalten sind, beeinflusst wird.

^{Der RNA Strang mit Introns (nicht kodierend) und Exons (kodierend = Bauplan zur Proteinherstellung) = werden durch splicing zu = mRNA nur mit Exons, welche als Vorlage zur Herstellung von Proteinen dienen.}

Introns und Exons

Der Bauplan zur Herstellung der Enzyme/Proteine entsteht aus der mRNA die nur Exons enthält. Exons sind bestimmte Abschnitte in der DNA eines Gens, die die genetischen Informationen zur Herstellung des Enzyms enthalten.

Introns sind nicht codierende Abschnitte der DNA innerhalb eines Gens, die die benachbarten Exons trennen. Die Introns werden zwar transkribiert, also ausgelesen und seine Information kopiert, aber dann aus der prä-mRNA herausgespleißt, bevor diese zur Translation (Herstellung von Proteinen) aus dem Zellkern herausgeschleust werden.

Durch abwechselndes Spleißen am 3′-Ende entstehen aus einem einzigen ACHE-Gen verschiedene Isoformen: AChE-R, AChE-H und AChE-T, das gleiche gilt für das BCHE Gen. ⁴³

Es gibt auch tiefe intronische Varianten, das sind jene genetischen Varianten, die mehr als 100bp von der nächsten Exon-Intron-Grenze entfernt sind. Natürlich können tiefe intronische Varianten, wie alle anderen Varianten auch, pathogen sein, aber ihre Pathogenität ist schwer zu bestätigen. ⁴⁹

Regulation der Genexpression

Für das BCHE Gen wird davon ausgegangen, dass die außerhalb der kodierenden Sequenz, die im 5′UTR oder/und im Intron 2 des BCHE-Gens lokalisiert sind und nicht nur die K-Variante (p.A539T) selbst, für die verminderte Enzymaktivität und für die Ausprägung des Phänotyps verantwortlich sind. Es wird von Wissenschaftlern vorgeschlagen, dass bei einer Genotypisierung des BCHE Gens auch die SNPs rs1126680 und rs55781031 mituntersucht werden sollen. ^44–46

Die Regulation der Genexpression wird u. a. von Informationen, die in Introns enthalten sind, beeinflusst. Somit kann für das BChE Enzym festgehalten werden, dass auch die Introns zur Feststellung eines Enzymmangels wichtig sind!

Bisher sind folgende Varianten im BCHE Gen mitverantwortlich für eine verringerte Genexpression:

5’UTR (rs1126680) (c.1518-121 T > C oder A > G)
und/oder im Intron 2 (rs55781031) (c.−32G> A)

Für Nerds:

Die Cholinesterasen werden von unterschiedlichen Genen kodiert, ACHE befindet sich auf Chromosom 7, BCHE auf Chromosom 3, die DNA Sequenzen (Basen A, C, G, T) der beiden Cholinesterasen sind unterschiedlich, die Aminosäuresequenzen sind aber zu 50 % homolog/gleich. Beide Gene weisen eine ähnliche Intron-Exon Organisation auf, d. h. die Länge, Anordnung und Anzahl sind ähnlich, was auf ein gemeinsames Cholinesterase-Vorläufer-Gen hindeutet. Exons machen 1,1 % des gesamten Chromatins, dem Komplex aus DNA und Proteinen, aus dem die Chromosomen bestehen. Im Menschen, Introns mit 24 % sind deutlich mehr.

BCHE ist 73 kb lang und enthält vier Exons unterbrochen von drei Introns, die kodierende Region enthält 1722 Nukleotide. Exon 1 enthält untranslatierte Sequenzen und zwei potenzielle Initiationsstellen für die Translation an den Codons -69 und -47. Exon 2 (1525 bp) enthält 83 % der kodierenden Sequenz für das reife Protein, einschließlich des N-terminalen und des Serins an der aktiven Stelle, sowie eine dritte mögliche Translationsinitiationsstelle (wahrscheinlich funktionell) am Codon -28. Exon 3 ist 167 Nukleotide lang. Exon 4 (604 bp) kodiert für den C-Terminus des Proteins und die 3′-untranslatierte Region, in der zwei Polyadenylierungssignale identifiziert wurden. Intron 1 ist 6,5 kb lang, und die minimale Größe der Introns 2 und 3 wird auf jeweils 32 kb geschätzt. ^47-48

Eine Sequenzanalyse des N-terminalen Endes von N-BChE ergab, dass sich dort evolutionär konservierte Aminosäurereste befinden, die an der Bildung von Disulfidbindungen und der Verankerung von N-BChE in der Zellmembran beteiligt sein können. ⁴⁴

Das ACHE-Gen umfasst 6 Exons und 4 Introns und weist an seinem 3′-Ende drei verschiedene Muster des alternativen Spleißens auf, die möglicherweise zu drei verschiedenen Formen von AChE. ⁵⁰

Genvarianten – Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

Um herauszufinden welche Genvariante/n man hat, sollte man einen Gentest machen lassen. Diagnose zum BCHE Gen werden von den gesetzlichen und privaten Krankenkassen mit der Indikation Medikamentenunverträglichkeit übernommen (siehe Genuntersuchungen)

Falls jemanden bereits ein umfangreicher (privater) Gentest vorliegt, hier eine Kurzzusammenfassung der SNPs um diese in den Rohdaten selbst zu suchen. Die einzelnen Varianten werden unten nochmals genauer beschrieben. In dieser Liste sind nur die Varianten angeführt, die auch in den gängigen privaten Gentests zu finden sind wie 23andme, MTHR UK, evtl. auch Selfdecode, die Auflistung ist nicht vollständig.

• BCHE rs1803274 K Variante TT Risiko, CT heterozygot, CC normal 30-60 % Restaktivität
• BCHE rs1799807 A Variante CC Risiko sehr selten, CT heterozygot, TT normal 30 % Restaktivität
• BCHE rs1126680 116A (5’UTR) Variante in Kombi mit K Variante (c.1518-121 T > C oder A > G) CC oder GG Risiko, CT oder AG heterozygot, TT oder AA normal, hat Einfluss auf die Genregulation und kann deshalb zu weniger Enzymen führen, erhöhten Risiko für· Parkinson nach Einfluss von Organophosphaten, in Zusammenhang mit einer Veränderung in der Region N-terminal mit Alzheimer, starke Schweißbildung (Hyperhidrosis) wenn dieses kombiniert mit der K-Variante auftritt. Niedrige BCHE-Aktivität und höhere Triglyceridwerte. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009279712001718 ^5,34 Leider scheint diese Form in den gängigen privaten Gentests nicht auf.
• BCHE rs2668207 evtl. in Kombi mit A oder K Variante interessant CC Risiko, CT heterozygot, TT normal, Aktivität um 4-9% verringert ^5,34
• BCHE rs398124632 S1 Silent Variante TT normal, starke Probleme nach Narkosen, Probleme mit Organophosphaten (Insektiziden) https://www.snpedia.com/index.php/Rs201820739 ^1,5
• BCHE rs201820739 S7 Silent Variante CC normal – BCHE*115D 4-10 % Restaktivität
• BCHE rs104893684 S 335P Silent Variante CC normal https://www.pharmgkb.org/literature/150839 45, https://clinvarminer.genetics.utah.edu/submissions-by-variant/NM_000055.4%28BCHE%29%3Ac.1004T%3EC%20%28p.Leu335Pro%29, https://journals.lww.com/jpharmacogenetics/Abstract/2006/07000/Naturally_occurring_mutation_Leu307Pro_of_human.1.aspx
• BCHE rs115129687 S 365R Silent Variante c.1177 G>C, p.Gly365Arg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs115129687
• BCHE S no coding transcript silent rs115017300 TT oder AA Risiko, GA oder GT heterozygot, GG oder CC normal- c.1492C>T – p.Arg498Trp chr3:165829542 (GRCh38.p14)
• BCHE missense Silent Variante rs200151790 GG norml https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs200151790
• BCHE delC silent rs779676057 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs779676057
• BCHE rs28933389 F1 Variante AA oder TT Risiko, AC oder TG heterozygot, CC oder GG normal, höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
• BCHE rs28933390 F2 Variante AA oder TT Risiko, AG odet TC heterozygot, CC oder GG normal, höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
• BCHE I3E4-14C rs56325145 TT oder AA normal, BCHE*I3E4-14C c.1685-14T>C, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs56325145, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV001144651.2/
• BCHE rs3495 (3UTR) TT oder AA Risiko, TC oder CA, CC oder GG wird mit Sucht in Verbindung gebracht, nicht pathogen (keine Veränderung im Enzym) https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-018-1251-7
• BCHE intron rs829508 CC oder GG Risiko, TC oder CA heterozygot, AA und TT normal – ADHS, Hyperhidrose http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs829508
• BCHE intron rs4680662 AA Risiko, AG heterozygot, GG normal – Hyperhidrose, Unverträglichkeit von Organophosphaten http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4680662
• BCHE intron 2 rs55781031 – leider liegen mir keine Risikoallele vor und ist auch nicht in den üblichen privaten Gentests zu finden, hat Einfluss auf die Genregulation und kann deshalb zu weniger Enzymen führen

Seltene/unbekannte BCHE Veränderungen

• BCHE unknown c.435_436_insG in Exon2 – Leserasterverschiebung bei der Translation mit einem vorzeitigem Abbruch der Proteinherstellung an Codon Position 158 nach Einbau von 11 veränderten Aminosäuren – Diese Variante ist in der Literatur nicht bekannt, nur zu c.435_436 (Höhler et al. 109l Med Genet 1995;32:109-112; Noguier et al. Am. J. Hum. Genet 46 934-942, 1990; Mabboux et al. Arch. Pediatr. 2016 May;23(5):497-500. Deshalb wird davon ausgegangen, dass von schweren Komplikationen bei Narkosen und postoperativer Apone ausgegangen werden muss.

Mit einer Kopie, also von einem Elternteil vererbt, können mit einem BChE Mangel bereits Probleme auftreten!

Auf den Webseiten von Malacards oder SNPedia oder BRENDA werden alle Varianten und mögliche Auswirkungen dokumentiert.

Unter BRENDA (The Comprehensive Enzyme Information System) der TU Braunschweig werden die Cholinesterasen, deren Substrate, Reaktionen, Zusammenhänge mit Krankheiten ebenfalls dokumentiert.

Weitere BCHE Varianten sind hier zu finden, leider scheinen die anderen Varianten nicht in den gängigen privaten Gentest auf. https://apps.dtic.mil/sti/pdfs/ADA538109.pdf

BCHE A Variante (atypische Variante)

Auswirkungen A Variante

Die A Variante verursacht eine Verringerung der Enzymfunktion auf ca. 30 % der Norm und eine Änderung in der Funktionsweise des Enzyms, das bedeutet die Enzymaktivität ist bis zu 70 % eingeschränkt und es hat eine verringerte Enzymkonzentration (weniger Enzyme). ^5,9

Die A Variante wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln wie die Muskelrelaxantien Succinylcholin und Mivacurium in Verbindung gebracht. Zwei Kopien der A Variante sind sehr selten und verursachen verstärkt Probleme. Eine atypische Butyrylcholinesterase wird auch mit Lepra in Verbindung gebracht. ³⁰

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1799807 ^1,5
Position 165830741
Reference Chromosome 3
GRCh38 38.1/142, rs1799807

SNP rs1799807 – c 1699 g a 29 – Asp98Gly (D70G)

• TT normal
• C/T 1 Kopie
• CC 2 Kopien selten (GG)

BCHE K Variante (Karlow Variante)

Die K Variante verringert die Enzymproduktion auf ca. 70% des Normwerts. ^1,5,7,8,9,28 Die K Variante wird als quantitative Variante bezeichnet, da sie die BChE Konzentration im Blutplasma beeinflusst und das Enzym nicht qualitativ verändert. Die Menge des BChE Enzyms ist um ca. 30 % reduziert.
Die K Variante wird mit Nahrungsmittelunverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen wie Kartoffeln, Paprika, Tomaten und Co. in Verbindung gebracht.

Auswirkungen K Variante

• Sensitivität gegen Nachtschattengewächse
• ein höheres Risiko an Parkinson zu erkranken, wenn man längere Zeit Organophosphaten ausgesetzt war
• leichte Probleme nach Anästhesien
• höhere Anfälligkeit für Abhängigkeiten zu Heroin, Haschisch, Kokain und anderen multiplen Drogenkonsum ^31,32

K Variante SNPs
BCHE*70G

SNP rs1803274
rs1803274 (c.1699G>A), p.Ala567Thr (A539T)
rs3495 (c.*189G > A)

• CC normal
• C/T 1 Kopie
• TT 2 Kopien (AA)

F Varianten

Die F Varianten sind atypische, qualitative Varianten, das bedeutet das sie das Enzym in ihrer Aktivität beeinträchtigen. Die F1 und F2 Variante sind zwei seltene Mutationen, die in Kombination mit anderen Varianten ebenfalls Probleme nach Anästhesien verursachen können. ^1,4,5,15

F1 (fluoride-1) Variante

Auswirkungen F1 Variante

• Mit 2 Kopien besteht ein höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
• Mit einer Kopie hat man ein erhöhtes Risiko nach Anästhesien einen Atemstillstand zu bekommen.

SNP F1 Variante
rs28933389

• CC oder GG normal
• A/C oder A/G 1 Kopie
• A/A 2 Kopien

F2 (fluoride-2) Variante

Auswirkungen der F2

• Mit 2 Kopien besteht ein höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
• Mit einer Kopie hat man ein erhöhtes Risiko eines Atemstillstands nach einer Anästhesie.

F2 Variante SNP
rs28933390

• CC oder GG normal
• A/C oder A/G 1 Kopie
• A/A 2 Kopien

H Variante

Die H Variante reduziert das Enzym um etwa 90 % (N70G; 177400.0001) in Kombination mit der A Variante. ^8,41

J Variante

Die J-Variante der Butyrylcholinesterase im Humanserum verursacht sowohl eine Verringerung der zirkulierenden Enzymmoleküle um etwa zwei Drittel als auch eine entsprechende Abnahme der BCHE-Aktivität im Serum. Personen mit der J-Variante sind anfällig für einen verlängerten Atemstillstand nach Succinylcholin. ^39,40

S1-15 (Silent Varianten)

Bei der Silent Variante hat das BChE Enzym keine Aktivität, es wurden bisher 15 verschiedene Silentvarianten gefunden. Hier wird nur das SNP der S1 Variante genannt. ⁸

Es gibt Menschen, die keine BChE-Aktivität aufweisen, trotzdem ein gesundes, fruchtbares Leben bis ins hohe Alter führen können. Das BChE Enzym ist nicht lebensnotwendig, eine Abwesenheit des Enzyms führt aber zu Problemen bei Vergiftungen. ²⁸

Kombination mehrerer Varianten

Mehrere Varianten addieren sich. Als Träger einer A und einer K Variante hat man eine reduzierte Enzymaktivität durch die K Variante und weniger Enzyme. Man kann hier nicht genau feststellen wieviel Enzymaktivität tatsächlich vorhanden ist. ³⁷

Eingie Varianten, wie die F-Varianten verursachen in Kombination mit der A und K Variante eine verstärkte Reduktion der Enzymfunktion.

SNPs der cholinergen Familie und weitere Gene, mit denen es zu Unverträglichkeiten von Cholinesterase-Inhibitoren kommen kann

Nicht alle hier genannten Gene oder SNPs werden von Humangenetikern untersucht oder sind in privaten Gentests vorhanden, dies dient nur als Auflistung welche Gene zur cholinergen Familie gehören und welche anderen Gene diese mitbeeinflussen. Diese Auflistung ist nicht vollständig, weitere SNPs sind in den Links und über die Plattform SNPedia zu finden.

• ACHE Acetylcholinesterase – baut Neurotransmitter Acetylcholin ab, schnellstes Enzym im Körper wird von BChE unterstützt und beschützt. Es gibt wenige genetische Veränderungen des ACHE Gens, die Enzymaktivität ist hierbei oft nicht betroffen. Untersuchungen zeigen, dass es dabei wohl eine natürliche Auslese gibt. Der Verlust einer Kopie des ACHE Gens weist eine höhere embryonische Sterblichkeit auf. Versuche an Knockout-Mäusen, das sind Mäuse, die mit einem Genveränderungen gezüchtet werden, zeigten, dass Mäuse die im Gewebe keine AChE Aktivität aufweisen, zwar lebend geboren werden und bis zum Erwachsenenalter leben, aber schwach und blind sind und Krämpfe haben.
  ACHE rs1799805 normal CC https://www.snpedia.com/index.php/Rs1799805
  ACHE rs2571598 https://www.snpedia.com/index.php/Rs2571598
• CHAT CholinAcetylTransferase – Herstellung Neurotransmitter Acetylcholin, Vitamin B5 und D abhängig, Unterversorgung mit Cholin, zu wenig bei Demenz
  rs733722 Risiko TT, TC heterozygot, CC normal – weniger Acetylcholin – https://www.snpedia.com/index.php/Rs733722
  rs121912823 Risiko CC, TC heterozygot, TT normal – höheres Risiko für Alzheimer https://www.snpedia.com/index.php/Rs2177369(C;C)
  rs2177369 Risiko CC, TC heterozygot, TT normal – höheres Risiko für Alzheimer https://www.snpedia.com/index.php/Rs2177369
• CHRNA1-4 nACh = nikotinerge Rezeptoren – Signalübertragung Nervenzellen, Muskelfasern, regulatorische Rolle bei Entzündungsprozessen
  CHRNA3 rs1051730 Risiko TT, CT heterozygot, CC normal – größeres Risiko für Lungenkrebs, höheres Suchtrisiko (Alkohol, Nikotin) – https://www.snpedia.com/index.php/Rs1051730, weitere CHRNA Gene https://www.snpedia.com/index.php/CHRNA3
  CHRNA5 rs16969968 Risiko AA, AG heterozygot – größeres Risiko für Sucht (Nikotin, Kokain) – https://www.snpedia.com/index.php/Rs16969968
• CHRM1-5 mACh = muskarine Rezeptoren – Durch Andocken von Acetylcholin auf den muskarinen Rezeptoren 1 bis 5 regen diese die Drüsen wie Magensäure, Speicheldrüse, Bauchspeicheldrüse, Bronchien, Geruchssinn, Einfluss auf Herz, Großhirnrinde, Hippocampus, Parasympathikus, glatte Muskulatur (Lunge) und mehr an. Wenn diese gehemmt (besetzt durch Giftstoffe oder Antihistaminika, Pilzgifte, Nachtschatten wie Kartoffeln) kann Acetylcholin nicht wirken und es folgt Mundtrockenheit, trockene Augen.
• ATRX3/H3K4 moduliert BChE Expression
• AP1 Transkription Translation – auslesen
• ARGN ARIA – GEN bindet Proteine, bestimmt Menge Acetylcholin, Cholinesterasen
• MicroRNA132 reguliert AChE
• cAMP (second Messenger im Mitochondrienkreislauf) reguliert AChE
• COLQ Kollagenschwanzuntereinheit – verankern Acetylcholinesterase in Membranen, fehlt bei Myasthenia gravis
• PRIMA ProlinRichMembranAnchor – Transport/Verankerung – verankert geschwänzte Variante AChET
• NRXN1-3 Neurexin ist an der Bildung der Synapse beteiligt, NRXN1 3, NRXN1 α Autismus, Schizophrenie
• NLGN – Neuroligin – beteiligt an der Bildung der Synapse, dienst als Brücke, NLGN3 Autismus, Asperger, NLGN4 R704C Autismus, NLG4Y Autismus
• PON1 Paraoxanase – Enzym Arylesterase, baut ebenfalls Pestizide ab und ist am Fettstoffwechsel beteiligt. (SNPs siehe PON1 – Paraoxanse)

Weitere Gene, die die cholinerge Familie beeinflussen

• APOE4 – Apolipoprotein E4 – genetischer Risikofaktor für Alzheimer, homozygote Veränderung verringert Cholinesterasen um 30 %, verringert auch Acetylcholin
• MuSK – Muscle-Specific receptor Tyrosine Kinase, Enzym Tyrosinkinase, an Phosphorylierung, anhängen von Phosphorylgruppe an organisches Molekül, Resultat Phosphoproteine, Bildung Phosphorsäureester!!! – Antikörper gegen MuSK Rezeptoren tritt oft bei Myasthenie auf und verursacht Acetylcholin Rezeptor Mangel
• Transporter CASR – Calcium Sensing Rezeptor – Durch Andocken von Calcium auf CASR Rezeptoren erfolgt eine Freisetzung von Acetylcholin aus Vesikeln (Bläschen) in den synaptischen Spalt
• SLC5A7 ChT – Cholintransporter
• SLC18A3 VaCHT – veskulärer Cholintransporter
• UNC-17 – Cholintransporter
• CREB – AP1 Translation
• DKK1 Dickkopf
• WNT Signalweg

Weitere Gene, die Einfluss auf Symptome haben können

• COMT – COMT fast zu viel Vanillinsäure hemmt Cholinesterasen, COMT slow – zu viele Stresshormone, Stress hemmt die Cholinesterasen, es werden andere Formen von Cholineserasen AChE R?? bei Stress gebaut
• SUOX – baut Schwefel ab; Schwefel hemmt Cholinesterasen
• CAT – Katalse baut Wasserstoffperoxid ab, CAT ist mit BChE Mangel erhöht. Zu viel Wasserstoffperoxid hemmt die Cholinesterasen.
• SOD – ist mit BChE Mangel erhöht
• CBS – beteiligt am Abbau von Homocystein; Homocystein hemmt die Cholinesterasen
• NOS3 – Stickstoffmonoxid – Gefäßerweiterung – Acetylcholin löst Ausstoß von NO2 aus und löst damit einen Gefäßerweiterung aus.
• UGT1A1 Morbus Meulengracht erhöht die Cholinesterasen, ist beteiligt am Abbau von Articain (Lokalanästhetika)
• CYP2B6 – baut Organophosphate manchmal zu schnell ab und überfordert deshalb die Cholinesterasen. Weitere CYP450 Gene: CYP1A2, CYP2C9, CAP2C19, CYP3A / CYP3A4, CYP1A1 – CYP450 Gene sind auch am Abbau von Alkaloiden (Giftstoffen aus Pflanzen) beteiligt.
• Ghrelin – Hungerhormon wird von BChE moduliert, BChE baut Ghrelin ab
• Leptin – Gegenspieler Ghrelin
• NAT2 – N-Acetyltransferase 2 –
• GSTM1 – Gluthation S-Transferase M1 – am Abbau von Giftstoffen beteiligt
• GSTT1 Gluthation S-Transferase T1 – am Abbau von Giftstoffen beteiligt
• HFE Gentest – Hämochromatose – Eisenspeicherkrankheit – erhöhtes Eisen im Blut, Eisen hemmt die Cholinesterasen https://www.snpedia.com/index.php/Hemochromatosis
• ATPase 7B Morbus Wilson – Kupferspeicherkrankheit – Kupfer hemmt die Cholinesterasen https://www.snpedia.com/index.php/ATP7B
• AOC1 Histamin stellt DAO – Diaminoxidase her, das Histamin abbaut.
• HNMT Histamin-N-Methyltransferase – baut intrazelluläres Histamin ab.
• G6PD – Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel (G6PD-Mangel) ist die weltweit häufigste Enzymmangelerkrankung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten‎). Der Defekt führt dazu, dass die für den Sauerstofftransport im Blut notwendigen Erythrozyten unter bestimmten Bedingungen sehr schnell im Blutkreislauf zerfallen (Hämolyse‎) und damit nicht mehr funktionstüchtig sind. In der Folge kann es akut innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen zu einer lebensbedrohlichen Blutarmut (Anämie‎), einer sogenannten hämolytischen Krise, mit der Notwendigkeit einer Blutübertragung (BlutTransfusion‎) kommen. Eine hämolytische Krise kann durch bestimmte Nahrungsmittel oder Medikamente wie Methylenblau und Toluidinblau (blaue Farbstoffe); Nitrofurantoin (Antibiotikum), Phenazopyridine / Phenazon (fiebersenkendes Schmerzmittel)
  Primaquin (Malariatherapie), Dapson (Antirheumatikum mit antibiotischer Wirkung), Rasburicase (Senkung der Harnsäure im Blut), Sulfamethoxazol, Sulfonamide) und gelegentlich auch durch fieberhafte Infektion‎en (Malraia, Hepatitis, Zytomegalie etc.) ausgelöst werden, auch Favabohnen (dicke Bohnen, Saubohnen) müssen unbedingt gemieden werden.
  Symptome: Gelbfärbung der Haut (Ikterus), (Rücken-) Schmerzen, Schwäche, Blutarmut (Anämie) und Ausscheidung von rotem Blutfarbstoff im Urin (Hämoglobinurie), selten bis zum akuten Nierenversagen. Gegenmittel: Erythrozytentransfusion https://www.kinderblutkrankheiten.de/erkrankungen/rote_blutzellen/erythrozytenenzymdefekte/glucose_6_phosphat_dehydrogenase_mangel/
  

Gene, die an der Unverträglichkeit von Nachtschatten beteiligt sein könnten (ACHTUNG – Liste wurde mit einer KI erstellt!)

BCHE-Gen: Potenzielle SNPs: rs1799807, rs1126680, rs1803274, rs3495 Varianten von BCHE können die Aktivität von Cholinesterase-Enzymen beeinflussen, die am Stoffwechsel bestimmter Alkaloide in Nachtschattengewächsen beteiligt sind.

HLA-DQ: Bestimmte Varianten des humanen Leukozytenantigen-Gens (HLA), insbesondere HLA-DQ, wurden mit Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie in Verbindung gebracht. Obwohl kein direkter Zusammenhang mit Nachtschattenalkaloiden besteht, können Autoimmunkrankheiten die Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Nahrungsbestandteilen, einschließlich der in Nachtschatten vorkommenden, erhöhen.

Potenzielle HLA-DQ SNPs: rs2187668, rs2187668, rs2858331, rs7454108 Varianten dieses Gens wurden mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht und können Immunreaktionen auf Nahrungsbestandteile, einschließlich der in Nachtschattengewächsen enthaltenen, beeinflussen.

TAS2R38: Dieses Gen kodiert einen Bittergeschmacksrezeptor, der eine Rolle bei der Erkennung von Bitterstoffen in Lebensmitteln, einschließlich bestimmter Alkaloide in Nachtschattengewächsen, spielt. Genetische Variationen in TAS2R38 können sich auf die Empfindlichkeit einer Person gegenüber dem bitteren Geschmack von Nachtschattenalkaloiden auswirken, was möglicherweise ihre Ernährungspräferenzen und -verträglichkeit beeinflusst.

Mögliche TAS2R38 SNPs: rs713598, rs1726866, rs10246939 Varianten dieses Gens können die Geschmackswahrnehmung beeinflussen, einschließlich der Empfindlichkeit gegenüber Bitterstoffen, die in Nachtschattenalkaloiden vorkommen.

CYP450-Enzyme: Cytochrom-P450-Enzyme sind am Metabolismus verschiedener Verbindungen beteiligt, darunter auch Alkaloide, die in Nachtschattengewächsen vorkommen. Genetische Variationen in Genen, die für CYP450-Enzyme kodieren, können die Fähigkeit einer Person beeinträchtigen, Alkaloide effizient zu verstoffwechseln und auszuscheiden, was ihre Anfälligkeit für unerwünschte Reaktionen beeinflussen kann.

Verschiedene Gene der Cytochrom-P450-Familie können beteiligt sein, wie CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6 und andere. Mögliche SNPs: Mehrere SNPs in diesen Genen können die Enzymaktivität und den Metabolismus von Alkaloiden in Nachtschattengewächsen beeinflussen.

COMT (Catechol-O-Methyltransferase): Dieses Gen kodiert ein Enzym, das am Metabolismus von Katecholaminen beteiligt ist, Neurotransmittern, die bei verschiedenen physiologischen Prozessen eine Rolle spielen. Varianten des COMT-Gens können sich auf das Gleichgewicht der Neurotransmitter und die Empfindlichkeit gegenüber Verbindungen auswirken, die mit Neurotransmittersystemen interagieren, was möglicherweise die Reaktionen auf Nachtschattenalkaloide beeinflusst.

Potenzielle SNPs: rs4680, rs165599 Varianten des COMT-Gens können den Neurotransmitter-Stoffwechsel und die Reaktion auf Verbindungen, die mit Neurotransmittersystemen interagieren, beeinflussen, was möglicherweise die Empfindlichkeit gegenüber Nachtschattenalkaloiden beeinflusst.

PON1, das für das Enzym Paraoxonase 1 codiert, ist an der Entgiftung von Organophosphat-Pestiziden und bestimmten Drogen beteiligt. Es gibt zwar Hinweise darauf, dass Variationen im PON1-Gen die individuelle Anfälligkeit für eine Pestizidexposition beeinflussen können, doch ist der direkte Zusammenhang mit der Empfindlichkeit gegenüber Nachtschattengewächsen weniger klar. Da die Alkaloide der Nachtschattengewächse jedoch einige Stoffwechselwege mit den Organophosphaten teilen, besteht die Möglichkeit, dass genetische Variationen in PON1 die Art und Weise beeinflussen könnten, wie Individuen die Alkaloide der Nachtschattengewächse verstoffwechseln. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die spezifische Rolle von PON1-Varianten bei der Empfindlichkeit gegenüber Nachtschattengewächsen zu klären.

Weitere BCHE SNPs

Noch viel mehr BCHE SNPs die in privaten Gentests überprüft werden können, leider sind der Großteil nicht in den gängigen Gentests vorhanden, ich habe versucht alle SNPs, die in 23andme, MTHFR UK und Selfdecode vorhanden sind, oben zu ergänzen, weitere Erfolgen sicher nach und nach.

https://www.snpedia.com/index.php/Cholinesterase_Inhibitors

Genveränderungen durch Umwelteinflüsse

Die häufige Verwendung von Organophosphaten (Pestizide, Herbizide, Fungizide, Insektizide …) hat vererbbare Konsequenzen für Kindeskinder. ^1,28,35

Die weltweite Verbreitung von Nachtschattengewächsen verläuft parallel zur Verteilung und zum Auftreten der atypischen Varianten von BChE. Dies könnte die genetische Vielfalt des BCHE Gens erklären. ³⁶

---

Genetik

Literatur

1. Available at: https://www.omim.org/entry/177400. Accessed February 27, 2021

2. Available at: https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?db=hg38&lastVirtModeType=default&lastVirtModeExtraState=&virtModeType=default&virtMode=0&nonVirtPosition=&position=chr3%3A165772903%2D165837422&hgsid=1043989817_3JeI1mu5N0wf3cEFCCvlCC89qG3w. Accessed February 27, 2021

3. Available at: https://www.labor-muenster.de/leistungsverzeichnis/?tx_laboratoryeditor_pi1%5Bs_uid%5D=46546. Accessed February 28, 2021

4. HARRIS H, et al. Nature. 1961;191:496-498

5. Moon D. BChE: Nightshade sensitivity, Anesthesia risk, and more. Genetic Lifehacks. Updated June 24, 2020. https://www.geneticlifehacks.com/bche-nightshade-sensitivity-anesthesia-risk-and-more/#What_is_butyrylcholinesterase_(BChE). Accessed December 17, 2020

6. Available at: https://www.malacards.org/card/butyrylcholinesterase_deficiency?limit[ClinVarVariations]=111#ClinVarVariations-table. Accessed February 27, 2021

7. Bartels CF, et al. American Journal of Human Genetics. 1992;50:1086-1103

8. Girard T, Kindler CH: Pharmacogenetics and anaesthesiology. Curr Pharmacogenomics 2004; 2:119–35

9. Available at: https://www.medizinische-genetik.de/diagnostik/humangenetik/pharmakogenetik/butyrylcholinesterase-bche-defizienz-und-postoperative-apnoe. Accessed February 28, 2021

10. https://www.openanesthesia.org/pseudocholinesterase_synthesis/. Available at: https://www.openanesthesia.org/pseudocholinesterase_synthesis/. Accessed December 17, 2020

11. Moon D. BChE – Pesticides, Parkinson’s, and Potatoes. Genetic Lifehacks. Updated May 8, 2019. https://www.geneticlifehacks.com/bche-pesticides-parkinsons-and-potatoes/. Accessed April 13, 2021

12. Moon D. Should you eat organic? Detoxifying Organophosphates. Genetic Lifehacks. Updated June 4, 2019. https://www.geneticlifehacks.com/should-you-eat-organic-detoxifying-organophosphates/. Accessed April 13, 2021

13. Moon D. Gulf War Illness: Genetic susceptibility and current research. Genetic Lifehacks. Updated April 24, 2018. https://www.geneticlifehacks.com/gulf-war-illness-genetic-susceptibility-and-current-research/. Accessed April 13, 2021

14. Zhu G, et al. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2020;13:405-414

15. A. M. Gressner, et al. Pseudocholinesterase. Springer Medizin Verlag GmbH & Springer Verlag GmbH, Teile von SpringerNature. Updated November 8, 2017. https://www.springermedizin.de/emedpedia/lexikon-der-medizinischen-laboratoriumsdiagnostik/pseudocholinesterase?epediaDoi=10.1007%2F978-3-662-49054-9_2585. Accessed February 14, 2021

16. The MAK‐Collection for Occupational Health and Safety: American Cancer Society; 2012

17. TheFreeDictionary.com. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/PCHE. Accessed February 27, 2021

18. Wustner DA, et al. J Econ Entomol. 1972;65:1745

19. Available at: https://www.seilnacht.com/Lexikon/mercapt.html. Accessed February 14, 2021

20. Wikipedia. Available at: https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Thiole&oldid=208785777. Accessed February 14, 2021

21. Available at: https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Thiole. Accessed February 14, 2021

22. DocCheck Medical Services GmbH. Available at: https://flexikon.doccheck.com/de/Thiole. Accessed February 14, 2021

23. Available at: http://docplayer.org/73718559-Bestimmung-der-ache-in-erythrozyten-bestimmung-der-che-in-plasma.html. Accessed February 28, 2021

24. Wikipedia. Available at: https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Ellmans_Reagenz&oldid=189072480. Accessed February 28, 2021

25. Wikipedia. Available at: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ellman’s_reagent&oldid=995987475. Accessed February 28, 2021

26. Available at: https://anaesthesie.meduniwien.ac.at/anaesthesie-b/patientinneninformationen/pharmakogenetische-ambulanz/atypische-cholinesterase/. Accessed April 13, 2021

27. Pestel G, et al. Anaesthesist. 2003;52:495-499

28. Lockridge O, et al. Chemical Research in Toxicology. 2016;29:1381-1392, https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.6b00228, Accessed March 4, 2022

29. Available at: https://www.snpedia.com/index.php/Rs1799807. Accessed February 14, 2021

30. Gomes HJP, et al. Journal of tropical medicine. 2012;2012:184819

31. Munir S, et al. Journal of molecular neuroscience : MN. 2019;67:445-455

32. Negrão AB, et al. PloS one. 2013;8:e80505

33. Howard TD, et al. Environmental Health Perspectives. 2010;118:1395-1399

34. Available at: https://snpedia.com/index.php/Rs1126680. Accessed February 27, 2021

35. Wikipedia. Available at: https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Knockout-Maus&oldid=195587786. Accessed February 28, 2021

36. Matthew D. Krasowski, Daniel S. McGehee, PhD, and Jonathan Moss, MD, Natural Inhibitors of Cholinesterases: Implications for Adverse Drug Reactions In: Canadian journal of anaesthesia = Journal canadien d’anesthesie. https://link.springer.com/article/10.1007/bf03011943 Accessed November 13, 2021

37. Zhu G. et al. Genetic Testing for BCHE-Variants identifies patients at risk for prolonged neuromuscular blockade in response to succinylcholine. https://doi.org/10.2147/PGPM.S263741 Accessed January 15, 2022

38. Guang-dan Zhu et. al, 2020, Genetic Testing for BCHE Variants Identifies Patients at Risk of Prolonged Neuromuscular Blockade in Response to Succinylcholine, Pharmgenomics Pers Med. 2020; 13: 405–414. doi: 10.2147/PGPM.S263741, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7533272/. Accessed March 4, 2022

39. Garry, P. J., Deitz, A. A., Lubrano, T., Ford, P. C., James, K., Rubinstein, H. M. New allele at cholinesterase locus 1. J. Med. Genet. 13: 38-42, 1976.

40. Bartels, C. F., James, K., La Du, B. N. DNA mutations associated with the human butyrylcholinesterase J-variant. Am. J. Hum. Genet. 50: 1104-1114, 1992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1682599/ , Accessed March 4, 2022

41. Whittaker, M., Britten, J. J. E1(h), a new allele at cholinesterase locus 1. Hum. Hered. 37: 54-58, 1987.

42. Butyrylcholinesterase und Apolipoprotein E bei Lewy-Körperchen-Erkrankungen Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität zu Tübingen, Zentrum für Neurologie Neurologische Universitätsklinik Tübingen /Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Neurodegenerative Erkrankungen vorgelegt von Stefanie Elisabeth Edith Keller. 2011. https://tobias-lib.uni-tuebingen.de/xmlui/bitstream/handle/10900/45922/pdf/Dissertation_Bib_ohne_Lebenslauf.pdf?sequence=1&isAllowed=y. Accessed July 8, 2024.

43. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). https://www.omim.org/entry/100740. Updated July 8, 2024. Accessed July 8, 2024.

44. Jasiecki J, Wasąg B. Butyrylcholinesterase Protein Ends in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease-Could BCHE Genotyping Be Helpful in Alzheimer’s Therapy? Biomolecules. 2019;9(10). doi:10.3390/biom9100592 .

45. Jasiecki J, Żuk M, Krawczyńska N, et al. Haplotypes of butyrylcholinesterase K-variant and their influence on the enzyme activity. Chemico-Biological Interactions. 2019;307:154-157. doi:10.1016/j.cbi.2019.05.007 .

46. Bedeutung von intronischen Sequenzvarianten im Gen des Myosinbindungsproteins C3 für den Phänotyp einer Hypertrophen Kardiomyopathie, Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck, aus der medizinischen Klinik II der Universität zu Lübeck Direktor: Prof. Dr. med. H. Schunkert – Aus der Medizinischen Fakultät – von Wittich von Tenspolde aus Göttingen. https://www.zhb.uni-luebeck.de/epubs/ediss496.pdf. Accessed July 8, 2024.

47. Yen T, Nightingale BN, Burns JC, Sullivan DR, Stewart PM. Butyrylcholinesterase (BCHE) genotyping for post-succinylcholine apnea in an Australian population. Clin Chem. 2003;49(8):1297-1308. doi:10.1373/49.8.1297 .

48. Arpagaus M, Kott M, Vatsis KP, Bartels CF, La Du BN, Lockridge O. Structure of the gene for human butyrylcholinesterase. Evidence for a single copy. Biochemistry. 1990;29(1):124-131. doi:10.1021/bi00453a015 .

49. Klobus AB. Deep intronic mutations. Breda Genetics. Updated December 29, 2021. https://bredagenetics.com/deep-intronic-mutations/#:~:text=Definition,is%20hard%20to%20be%20 confirmed. Accessed July 8, 2024.

50. The Multileveled Regulation of the Human Cholinesterase Genes and Their Protein Products – ADA277273.pdf. https://apps.dtic.mil/sti/tr/pdf/ADA277273.pdf. Accessed July 8, 2024.