BCHE Genvarianten

Varianten

Das BCHE Gen ist im Chromosom 3 zu finden.
Cytogenetic location: 3q26.1, Genomic coordinates (GRCh38): 3:165,772,903-165,837,422(from NCBI) 1,2

Es gibt verschiedene BCHE Genvarianten. Die normale Variante (Wildtyp) ist die U-Variante. Die veränderten Hauptvarianten A (atypische) wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln und die K (Karlow) Variante wird mit Unverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen in Verbindung gebracht. Bisher wurden mehr als 100 verschiedene Varianten des BCHE Gens gefunden, wobei nur einige auf ihre Auswirkungen erforscht wurden, einigen davon werden in Zusammenhang mit Kokainsucht, Parkinson, Alzheimer, Depressionen und Ängsten in Zusammenhang gebracht. Es wurden bisher 34 Mutationen mit kompletten Funktionsverlust festgestellt (siehe Silent). 28 (siehe Krankheiten)

  • U = usual = normale Enzymaktivität, am häufigsten (Wildtyp)
  • A (atypische) = bis zu 70 % eingeschränkte Enzymaktivität und weniger Enzym, Unverträglichkeit von Betäubungsmitteln, (Dibucain Aktivitätstest)
  • K (Karlow) Variante = mit 1 Variante um 30 % weniger Enzym, Unverträglichkeit von Nachtschattengewächsen
  • F1 und F2 (Fluorid) in Kombination mit anderen Varianten Betäubungsmittelunverträglichkeiten (Fluorid Aktivitätstest)
  • S (Silent) – führt zu einer fehlenden Aktivität, sehr wenige Fälle
  • und weitere 100 bisher entdeckte Varianten deren Auswirkungen bisher noch nicht alle erforscht wurden. 3,4,5,6

Die Varianten werden unten genauer beschrieben.

Bei Operationen MUSS eine Veränderung am BCHE Gen UNBEDINGT dem ARZT mitgeteilt werden.

Wissenschaftler sind der Meinung, dass sich die Auswirkung addiert, wenn man Träger von mehreren Varianten des BChE Gens ist (z. B. A und K Variante – wie bei mir). Mit mehreren Varianten treten verstärkt Probleme auf. 7,14

Vererbung des BCHE Gens

BCHE wird autosomal-rezessiv vererbt, das bedeutet normalerweise, dass die Krankheit erst dann zum Ausbruch kommen kann, wenn das Erbgut eines Menschen zwei veränderte Kopien eines Gens aufweist.

BCHE ist anders!!!

Bereits mit einem veränderten Allel, also heterozygot (von einem Elternteil vererbt), treten bei einem BChE Mangel bereits Probleme auf.

Jeder Mensch erhält seine Erbanlagen zu 50 % vom Vater und zu 50 % von der Mutter. Somit ist man Träger verschiedener Erbmaterialien. Das bedeutet, dass man bei einer autosomal-rezessiv vererbten Krankheit die Chance hat gesunde Gene zu erhalten. Veränderungen am BCHE Gen treten somit nicht in jeder Generation auf.

Wenn die Mutter zum Beispiel Träger einer A Variante (a) und einer normalen Variante (U) ist (also ein gesundes Gen und eine veränderte Kopie des Gens) hat und der Vater Träger einer Kopie der K Variante (b) und einer normalen Variante (U) ist = Ub, kann es sein, dass das Kind die beiden kleinen Buchstaben (ab), also beide veränderten Gene bekommt. Damit wäre das Kind also Träger der A und K Variante, jeweils heterozygot, weil von je einem Elternteil eine kaputte Variante vererbt wird.

Ich bin Träger der A und K Variante des BCHE Gens.

Es kann auch sein, dass ein Kind die zwei gesunden Gene der Eltern erhält UU und somit gesund ist. Die Kinder mit Ub oder Ua sind normalerweise bei einer autosomal-rezessiv Vererbung gesund, aber nicht bei einer BCHE Variante! Die Kinder mit Ub oder Ua sind jeweils Träger eines kaputten Gens und können diese weitervererben. Normalerweise bedeutet ein Träger zu sein, keine Krankheit.

Bei BCHE hat man bereits mit einer veränderten Variante Probleme!

Vererbung BCHE Gen @mycholinesterase via Canva

Häufigkeit in der Bevölkerung

In einer Studie aus den USA im Jahr 2020 wurden über 13.000 Menschen auf 5 Varianten (A, F1, F2, S1, K) des BCHE Gens in verschiedenen Bevölkerungsgruppen getestet. Dabei wurde festgestellt, dass in der kaukasischen Bevölkerung verschiedene BCHE Varianten häufiger und verstärkt auftreten als in anderen ethnischen Gruppen wie Afroamerikanern, Hispanics oder Asiaten. Mittlerweile wurden mehr als 100 verschiedene Varianten des BCHE Gens gefunden.

In der amerikanischen Studie wurde festgestellt, dass 40 % der US Bevölkerung eine Veränderung am BCHE Gen haben, wobei 30 % der Bevölkerung einen leichten BChE Mangel aufweisen und die restlichen 10 % einen mäßigen bis schweren Mangel aufweisen. 8 % der US Bevölkerung haben einen mäßige oder schwere Veränderungen am BCHE Gen und sind somit gefährdet für Probleme durch Muskelrelaxantien wie Succinylcholin oder Mivacurium sind.

2-5 % der Bevölkerung sind Träger einer Kopie der Hauptvariante A Variante. 5,9 Für die zweite Hauptvariante K wird geschätzt, dass zwischen 4-12 % der kaukasischen Bevölkerung betroffen sind. In manchen Bevölkerungsgruppen, wo die Genvielfalt durch Heirat innerhalb von kleinen Gruppen eingeschränkt ist, werden die Träger einer Kopie der K Variante sogar über 30 % geschätzt. Das macht die K Variante zu der am häufigsten auftretenden Veränderung der Butyrylcholinesterase. 5,7–9 Wie aus der Studie aus 2020 ersichtlich, kann man annehmen, dass weit mehr Menschen Träger einer veränderten BCHE Variante sind.

Im Gegensatz zur derzeitigen Definition des BChE-Mangels als eine autosomal rezessive Störung, die normalerweise nur bei der Vererbung von 2 Varianten auftritt, haben Guang-dan Zhu et. al den Mangel und deren Auswirkungen für das Muskelrelaxans Succinylcholin in drei Stufen eingeteilt. 38

  • schwerer BChE Mangel – Homozygote (von beiden Elternteilen die gleiche Variante) von A, F1, F2 oder S1 oder positiv für zwei oder mehr der vier Varianten, Varianten: AF1K, AF2K, F1F2
    stark reduzierte Enzymaktivität – Vermeidung von Succinylcholin
  • mäßiger BChE Mangel – eine Kopie von A, F1, F2 oder S1 oder zwei Kopien von K, Varianten: KK, AK, F2, AKK, A, F2K, F1, S1, F1K, KS1
    verlängerte neuromuskuläre Blockade – Vorsicht mit Succinylcholin
  • leichter BChE Mangel – eine Kopie der K Variante (heterozygot), das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren muss bedacht werden (wie Schwangerschaft, Krebs, Nieren- oder Lebererkrankungen – siehe Diagnosen – Differentialdiagnosen und anticholinerge Medikamente). Die Verwendung von Succinylcholin könnte zu Problemen führen.

Die A- und F-Varianten gelten als „qualitative“ Varianten, da sie die Eigenschaften des Enzyms beeinträchtigen, das heißt die Enzymaktivität ist eingeschränkt. Reduzierung der Enzymaktivität zwischen 60-70 %. Die A Variante wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln wie das Muskelrelaxans Succinylcholin und Mivacurium (Dormicum) in Verbindung gebracht.

Die K-Variante wird als „quantitativ“ bezeichnen, da sie die BChE-Konzentration im Blutplasma beeinflusst und das Enzym nicht qualitativ verändert. Die Menge des Enzyms ist um ca. 30 % reduziert. Die K Variante wird mit Nahrungsmittelunverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen wie Kartoffeln, Paprika, Tomaten und Co. in Verbindung gebracht.

Mehrere Varianten addieren sich.

Debbie Moon erklärt in ihrem Artikel BChE: Nighstade sensitivity, Anesthesia risk, and more auf ihrer Webseite www.geneticlifehacks.com die verschiedenen BCHE Genvarianten und ihre Auswirkungen im Zusammenhang mit Narkosemittel und Nachtschattengewächsen, die Zusammenhänge von BCHE und dem Golfkriegssyndrom, Vergiftungen mit Organophosphaten und Carbamaten (Nervengas, Pestizide, Insektizide …) und Pestizide, Parkinson und Kartoffeln. 5,11–13

Genvarianten – Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

Um herauszufinden welche Genvariante/n man hat, sollte man einen Gentest machen lassen. Genuntersuchungen zum BCHE Gen werden von den gesetzlichen und privaten Krankenkassen mit der Indikation Medikamentenunverträglichkeit übernommen (siehe Genuntersuchungen)

Falls jemanden bereits ein umfangreicher (privater) Gentest vorliegt, hier eine Kurzzusammenfassung der SNPs um diese in den Rohdaten selbst zu suchen. Die einzelnen Varianten werden unten nochmals genauer beschrieben.

  • rs1803274 K Variante CC normal, C/T 1 Kopie, T/T 2 Kopien
  • rs1799807 A Variante TT normal, C/T 1 Kopie, CC 2 Kopien selten
  • rs1126680 in Kombi mit K Variante CC normal, C/T 1 Kopie, T/T 2 Kopien
  • rs2668207 evtl. in Kombi mit A oder K Variante interessant TT normal, C/T 1 Kopie, C/C 2 Kopien
  • rs398124632 S1 Silent Variante TT normal (es gibt noch mehr Silent Varianten)
  • rs28933390 F2 Variante GG normal, A/G 1 Kopie, A/A 2 Kopien
  • rs28933389 F1 Variante CC normal, A/C, 1 Kopie, A/A 2 Kopien

Mit einer Kopie, also von einem Elternteil vererbt, können mit einem BChE Mangel bereits Probleme auftreten!

Auf den Webseiten von Malacards werden alle Varianten und mögliche Auswirkungen dokumentiert.

Unter BRENDA (The Comprehensive Enzyme Information System) der TU Braunschweig werden die Cholinesterasen, deren Substrate, Reaktionen, Zusammenhänge mit Krankheiten ebenfalls dokumentiert.

BCHE A Variante (atypische Variante)

Auswirkungen A Variante

Die A Variante verursacht eine Verringerung der Enzymfunktion auf ca. 30 % der Norm und eine Änderung in der Funktionsweise des Enzyms, das bedeutet die Enzymaktivität ist bis zu 70 % eingeschränkt und es hat eine verringerte Enzymkonzentration (weniger Enzyme). 5,9

Die A Variante wird mit Unverträglichkeiten von Betäubungsmitteln wie die Muskelrelaxantien Succinylcholin und Mivacurium in Verbindung gebracht. Zwei Kopien der A Variante sind sehr selten und verursachen verstärkt Probleme. Eine atypische Butyrylcholinesterase wird auch mit Lepra in Verbindung gebracht. 30

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1799807 1,5
Position 165830741
Reference Chromosome 3
GRCh38 38.1/142, rs1799807

SNP rs1799807 – c 1699 g a 29 – Asp98Gly (D70G)

  • TT normal
  • C/T 1 Kopie
  • CC 2 Kopien selten (GG)

BCHE K Variante (Karlow Variante)

Die K Variante verringert die Enzymproduktion auf ca. 70% des Normwerts. 1,5,7,8,9,28 Die K Variante wird als quantitative Variante bezeichnet, da sie die BChE Konzentration im Blutplasma beeinflusst und das Enzym nicht qualitativ verändert. Die Menge des BChE Enzyms ist um ca. 30 % reduziert.
Die K Variante wird mit Nahrungsmittelunverträglichkeiten von Nachtschattengewächsen wie Kartoffeln, Paprika, Tomaten und Co. in Verbindung gebracht.

Auswirkungen K Variante

  • Sensitivität gegen Nachtschattengewächse
  • ein höheres Risiko an Parkinson zu erkranken, wenn man längere Zeit Organophosphaten ausgesetzt war
  • leichte Probleme nach Anästhesien
  • höhere Anfälligkeit für Abhängigkeiten zu Heroin, Haschisch, Kokain und anderen multiplen Drogenkonsum 31,32

K Variante SNPs
BCHE*70G

SNP rs1803274
rs1803274 (c.1699G>A), p.Ala567Thr (A539T)
rs3495 (c.*189G > A)

  • CC normal
  • C/T 1 Kopie
  • TT 2 Kopien (AA)

F Varianten

Die F Varianten sind atypische, qualitative Varianten, das bedeutet das sie das Enzym in ihrer Aktivität beeinträchtigen. Die F1 und F2 Variante sind zwei seltene Mutationen, die in Kombination mit anderen Varianten ebenfalls Probleme nach Anästhesien verursachen können. 1,4,5,15

F1 (fluoride-1) Variante

Auswirkungen F1 Variante

  • Mit 2 Kopien besteht ein höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
  • Mit einer Kopie hat man ein erhöhtes Risiko nach Anästhesien einen Atemstillstand zu bekommen.

SNP F1 Variante
rs28933389

  • CC oder GG normal
  • A/C oder A/G 1 Kopie
  • A/A 2 Kopien

F2 (fluoride-2) Variante

Auswirkungen der F2

  • Mit 2 Kopien besteht ein höheres Risiko nach Anästhesien (Succinylcholin) einen Atemstillstand zu erleiden.
  • Mit einer Kopie hat man ein erhöhtes Risiko eines Atemstillstands nach einer Anästhesie.

F2 Variante SNP
rs28933390

  • CC oder GG normal
  • A/C oder A/G 1 Kopie
  • A/A 2 Kopien

H Variante

Die H Variante reduziert das Enzym um etwa 90 % (N70G; 177400.0001) in Kombination mit der A Variante. 8,41

J Variante

Die J-Variante der Butyrylcholinesterase im Humanserum verursacht sowohl eine Verringerung der zirkulierenden Enzymmoleküle um etwa zwei Drittel als auch eine entsprechende Abnahme der BCHE-Aktivität im Serum. Personen mit der J-Variante sind anfällig für einen verlängerten Atemstillstand nach Succinylcholin. 39,40

S1 (silent-1)

Bei der Silent Variante hat das BChE Enzym keine Aktivität, es wurden bisher 15 verschiedene Silentvarianten gefunden. Hier wird nur das SNP der S1 Variante genannt. 8

Es gibt Menschen, die keine BChE-Aktivität aufweisen, trotzdem ein gesundes, fruchtbares Leben bis ins hohe Alter führen können. Das BChE Enzym ist nicht lebensnotwendig, eine Abwesenheit des Enzyms führt aber zu Problemen bei Vergiftungen. 28

Auswirkungen S1 Variante

  • starke Probleme nach Narkosen
  • Probleme mit Organophosphaten (Insektiziden)

S1 Variante SNP 1,5
rs398124632

TT normal

Kombination mehrerer Varianten

Mehrere Varianten addieren sich. Als Träger einer A und einer K Variante hat man eine reduzierte Enzymaktivität durch die K Variante und weniger Enzyme. Man kann hier nicht genau feststellen wieviel Enzymaktivität tatsächlich vorhanden ist. 37

Weitere BChE Varianten

Weitere Varianten verursachen in Kombination mit der A und K Variante eine verstärkte Reduktion der Enzymfunktion.

SNP BCHE Variante unbenannt 33
rs26682075

T/T: typisch
C/T: leicht verringertes BChE (4-9% verringert)
C/C: leicht verringertes BChE (>4-9%)

SNP BCHE Variante unbenannt
rs2668207
evtl. in Kombi mit A oder K Variante interessant TT normal, C/T 1 Kopie, C/C 2 Kopien

SNP BCHE Variante unbenannt 5,34
rs1126680
Diese Variante wird in Verbindung gebracht mit einer verringerten BChE Aktivität und mit einem erhöhten Risiko für· Parkinson nach Einfluss von Organophosphaten. In Zusammenhang mit einer Veränderung in der Region N-terminal mit Alzheimer. Von starker Schweißbildung (Hyperhidrosis) wenn dieses kombiniert mit der K-Variante auftritt. 5,34

SNP BCHE Variante unbenannt
rs112668
in Kombi mit K Variante CC normal, C/T 1 Kopie, T/T 2 Kopien

Neben den oben genannten BCHE Varianten A, F und K haben laut Anne Wright, der ersten Person die Verbindungen von BCHE Genen und Cholinesterase Inhibitoren in Nahrungsmittel veröffentlichte, gibt es noch weitere Gene, die Sensitivitäten von Cholinesterase Inhibitoren verursachen könnten.

ACHE Gen

rs1799805
rs2571598

Es gibt auch genetische Veränderungen des ACHE Gens, die Enzymaktivität ist hier aber nicht betroffen. Diese Veränderungen sind laut Literatur vernachlässigbar.

Untersuchungen zeigen, dass es dabei wohl eine natürliche Auslese gibt. Der Verlust einer Kopie des ACHE Gens weist eine höhere embryonische Sterblichkeit auf. Versuche an Knockout-Mäusen, das sind Mäuse, die mit einem Genveränderungen gezüchtet werden, zeigten, dass Mäuse die im Gewebe keine AChE Aktivität aufweisen, zwar lebend geboren werden und bis zum Erwachsenenalter leben, aber schwach und blind sind und Krämpfe haben.

Weitere Gene mit denen es zu Unverträglichkeiten von Cholinesterase Inhibitoren kommen kann

https://www.snpedia.com/index.php/Cholinesterase_Inhibitors

PON1

  • rs854560
  • rs662
  • rs705379
  • rs705381

CHAT

rs733722

ADRB1

rs1801252

CHRNA3

rs1051730

CHRNA5

rs16969968

Genveränderungen durch Umwelteinflüsse

Die häufige Verwendung von Organophosphaten (Pestizide, Herbizide, Fungizide, Insektizide …) hat vererbbare Konsequenzen für Kindeskinder. 1,28,35

Die weltweite Verbreitung von Nachtschattengewächsen verläuft parallel zur Verteilung und zum Auftreten der atypischen Varianten von BChE. Dies könnte die genetische Vielfalt des BCHE Gens erklären. 36


Genetik

Literatur

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